随着肿瘤发病率的增加，抗肿瘤的各种治疗方法也在不断发展。其中放疗作为肿瘤局部治疗的有效手段已得到广泛应用，可以显著提高患者的生存率，改善患者的生活质量^[1-2]。但是放疗在给患者带来生存获益的同时也面临不可忽视的不良反应的问题。临床研究已证实，胸部肿瘤放疗会导致心脏损伤，甚至增加心脏病相关死亡的风险^[3-7]。基于此，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会每年更新发布《CSCO肿瘤治疗相关心血管毒性防治指南》，以期对临床医务工作者诊断、治疗及预防肿瘤治疗相关心血管不良事件提供指导。本文仅就2023年CSCO肿瘤治疗相关心血管毒性防治指南的放疗部分内容及其更新内容解读如下^[8-9]。

1 放疗相关心脏毒性的定义

由于胸部放疗引起的心脏损害即为放疗相关心脏毒性。胸部放疗主要应用于乳腺癌、肺癌、食管癌和淋巴瘤等疾病，在放射线作用于肿瘤组织的同时，不可避免地会损伤周围正常组织。其中对心脏引起的损伤包括心肌、心包、心脏瓣膜、心内膜、心外膜和心脏传导系统等部位的损害，可出现心肌病、心包炎、瓣膜病、冠心病和心力衰竭等疾病，统称为放射性心脏病（radiation-induced heart disease, RIHD）^[10]。

2 放疗相关心脏毒性的特点

胸部放疗会增加急性心血管事件的发生率，并在一定程度上与放疗剂量正相关。以乳腺癌为例，研究者纳入瑞典和丹麦的2 168例接受保乳术后放疗的乳腺癌患者，评估1 Gy辐射剂量增加主要冠状动脉事件的发生率^[11]。结果显示，乳腺癌患者接受胸部放疗时心脏平均剂量每增加1 Gy，主要冠状动脉事件发病率增加7.4%（95% CI：2.9%~14.5%，P < 0.001）, 并且在既往合并有心血管疾病的患者中风险更高，该现象可开始于放疗后几年，并持续≥20年。另外一项在荷兰开展的队列研究也验证了乳腺癌患者的平均心脏剂量与急性心血管事件发生率存在剂量效应关系^[12]。该研究纳入910例接受术后放疗的乳腺癌患者，并随访9年内急性心血管事件的累积发生率，发现每1 Gy平均心脏剂量增加急性心血管事件累计发病率为16.5%（95% CI：0.6%~35.0%，P=0.042）。

放射性心脏病往往潜伏期较长，多为远期并发症。一项meta分析结果显示，左侧乳腺癌患者在接受胸部放疗后，冠心病风险的增加始于放疗后第1个10年，心脏死亡率的增加始于第2个10年，并可以持续至放疗后的第3个10年^[13]。

3 放疗相关心脏毒性一级预防推荐措施

虽然癌症患者接受胸部放疗后病灶可得到有效控制，但随着治疗时间和生存期的延长，幸存者面临心脏并发症的风险，生活质量受到影响，因此在目前肿瘤治疗疗效日益提升的情况下，如何防治放疗相关心脏毒性成为焦点问题。由于目前临床上并无有效预防或干预RIHD发展的药物，也缺乏敏感和特异的生物学指标及亚临床损伤检测手段，并且接受胸部放疗本身就是高危因素，因此2023年指南建议对拟接受胸部放疗的患者进行一级预防，以降低发生RIHD的风险。

一级预防亦称为病因预防，是在心脏毒性尚未发生时针对致病因素或高危因素采取预防措施，降低有害因素暴露的水平，预防或推迟心脏毒性的发生。由于放疗主要包括模拟定位、勾画靶区、制定放疗计划和实施放疗4个主要步骤，2023年指南推荐RIHD的一级预防措施主要针对以上4个步骤进行优化。

3.1 优化模拟定位

采用深吸气屏气或呼吸门控技术有助于减少胸部放疗患者的心脏辐射剂量。一项评估深吸气屏气能否减低左侧乳腺癌患者心脏辐射剂量的研究表明，深吸气屏气与自由呼吸的平均心脏剂量分别为2.52 Gy和4.53 Gy（P < 0.001），使用深吸气屏气可降低平均心脏剂量^[14]。此外，使用全乳腺呼吸门控放疗技术可通过肺充气稀释辐射场中的肺组织量，并在空间上将心脏与病灶分隔开，减少心脏和左前降支（left anterior descending artery，LAD）的照射剂量，使用呼吸门控技术和自由呼吸的平均心脏剂量分别为1.6 Gy和3.5 Gy（P < 0.001），平均LAD剂量分别为22.4 Gy和30.9 Gy（P < 0.001）^[15]。

深吸气屏气及呼吸门控技术不仅可以减少心脏照射剂量，而且可以降低心肺并发症发生率。有研究比较左侧乳腺癌患者在深吸气屏气、呼吸门控技术及自由呼吸状态下的中位心脏死亡率显示，深吸气屏气（0.1% vs 4.8%）及呼吸门控（0.5% vs 4.8%）均较自由呼吸中位心脏死亡率降低（均P < 0.005）^[16]。

体位的选择也是优化模拟定位的关键环节。以乳腺癌为例，患者选择俯卧位可使乳腺组织向前移位，远离胸壁、心脏和肺部，从而降低心脏辐射剂量，同时俯卧位时呼吸度比仰卧位小，也有利于减少心脏受照体积^[17-18]。2012年一项研究纳入400例0~ⅡA期乳腺癌患者，评估采用不同定位方式（仰卧位或俯卧位）下的心脏和肺部受照体积^[19]。结果表明，采用俯卧时，心脏和肺部的辐射暴露明显减少，85.7%的左侧乳腺癌患者的心脏受照体积均有不同程度的降低。

3.2 优化心脏勾画

由于胸部放疗时可能损伤心血管和肺部等重要器官，所以尤其需要注意这些危及器官的勾画。美国肿瘤放射治疗协作组织（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）建议心脏的勾画范围如下：心脏的轮廓与心包一致，上界从肺动脉穿过中线的下界水平层面开始，向下延伸至心尖。但是对于勾画危及器官心脏时是勾画全心还是部分心脏结构目前尚无定论，临床工作中多为全心勾画。近年来研究显示，受胸部放疗影响最大的动脉是LAD和右冠状动脉（right coronary artery，RCA）^[20-21]。印度学者提供了一种简单且经济有效的勾画冠状动脉的方法，并建议将“冠状动脉带”（LAD及RCA轴向切片中连接径向扩张处起始角和终止角的区域）作为一个新的危及器官，以降低胸部放疗导致的心脏损害^[22]。

除此之外，影像学技术的发展也为优化心脏靶区勾画提供助力。研究者比较基于MRI或CT图像这两种不同方式下的心脏受照体积，发现基于MRI融合影像的心脏靶区勾画可以降低心脏受照体积，平均减少量为（0.7±0.6）Gy（P < 0.05）^[23]。

3.3 优化放疗计划

心脏是重要的危及器官，在制定胸部放疗计划时需要慎重评估心脏限量，以降低心脏毒性。2023年指南在参照中国医师协会乳腺癌放疗指南、2023年美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南以及2023年NCCN食管癌和食管胃结合部癌临床实践指南的基础上^[24-26]推荐以下心脏限量：除乳腺癌外，胸部肿瘤放疗V30（接受≥30 Gy的辐射剂量的体积百分比） < 40%，V40 < 30%。左侧乳腺癌放疗心脏限量：平均剂量（mean dose，D_mean） < 8 Gy，V5 < 40%。右侧乳腺癌放疗心脏限量：D_mean < 5 Gy，V5 < 30%；LAD D_mean < 25 Gy；RCA D_mean < 25 Gy。但是以上心脏限量标准只是作为参照，在临床实践中应尽可能降低危及器官受照射剂量，从而减少心血管事件的发生。

3.4 优化放疗技术

放疗技术的发展也有利于降低放疗相关心脏毒性的风险。近年来三维适形外照射放疗（three-dimensional conformal external beam radiation therapy，3D-CRT）、调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、调强质子治疗（intensity modulated proton therapy，IMPT）和被动散射质子治疗（passive scattering proton therapy，PSPT）等技术蓬勃发展，在提高肿瘤局部控制率的同时降低周围正常组织的剂量，减少放疗后不良反应。

美国开展的一项大型前瞻性临床试验比较IMRT与3D-CRT对局部晚期非小细胞肺癌的疗效及不良反应显示，3D-CRT和IMRT的2年总生存率（49.4% vs 53.2%，P=0.597）、无进展生存率（27.0% vs 25.2%，P=0.595）、局部失败发生率（37.1% vs 30.8%，P=0.498）和远处转移发生率（49.6% vs 45.9%，P=0.661）比较，差异均无统计学意义。但是IMRT比3D-CRT的心脏受照剂量更低（V20：19.3% vs 23.5%，P=0.049；V40：6.8% vs 11.4%，P=0.003；V60：1.4% vs 2.4%，P=0.045）^[27]。

除此之外，质子射线可以将能量集中于肿瘤组织，降低对周围正常组织的损伤，因此质子治疗在减少并发症方面具有显著优势。有研究纳入20例接受保乳手术的左侧乳腺癌女性患者，所有患者进行2种呼吸定位方式（屏气或自由呼吸），并制定处方剂量均为42.56 Gy/16 F的IMPT或IMRT放疗计划，评估不同放疗技术下的心脏及LAD的平均剂量^[28]。该研究发现，屏气时，IMPT与IMRT的平均心脏剂量为0.1 Gy和1.5 Gy（P < 0.01），LAD的平均剂量为0.3 Gy和6.7 Gy（P < 0.01）；自由呼吸时，IMPT与IMRT的平均心脏剂量为0.2 Gy和2.7 Gy（P < 0.01），LAD的平均剂量为0.7 Gy和14.9 Gy（P < 0.01）。无论屏气或自由呼吸，全乳腺质子治疗都可明显降低乳腺癌患者的心脏剂量。

4 2023年指南主要更新要点及解读

与上一版指南比较，2023年CSCO肿瘤治疗相关心血管毒性防治指南放疗部分的更新主要集中在放疗一级预防的以下3个方面。

4.1 推荐勾画冠状动脉并补充相关证据

近年来研究者日益发现，与全心比较，冠状动脉的受照体积和剂量对放疗相关心脏毒性的影响更大^[20]。2023年指南在推荐危及器官勾画冠状动脉的同时，还更新补充相关证据。对2003年至2014年在哈佛大学附属医院接受胸部放疗的701例局部晚期非小细胞肺癌患者进行回顾性研究，分析非小细胞肺癌患者接受胸部放疗后放疗相关的主要心血管事件（major adverse cardiac event，MACE）和全因死亡（all-cause mortality，ACM）的发生率与LAD放射剂量的关系发现，调整基线冠心病状态和其他预后因素后，LAD剂量V15≥10%与MACE和ACM增加相关，MACE调整后的风险比为13.90（95% CI：1.23~157.21，P=0.03），ACM调整后的风险比为1.58（95% CI：1.09~2.29，P=0.02），LAD剂量V15≥10%是胸部放疗后MACE和ACM的独立因素^[29]。

4.2 补充质子治疗降低心脏毒性的证据

由于放疗技术的发展，越来越多的中心具备开展质子治疗的条件，出现了新的支持质子治疗降低心脏毒性的证据。美国德克萨斯大学安德森癌症中心纳入479例接受质子治疗或IMRT的Ⅰ~Ⅲ期食管癌患者，二者的平均心脏剂量为（12.50±4.97）Gy和（21.55±7.01）Gy（P < 0.01）；质子治疗与IMRT的V5分别为（87.09±20.16）%和（41.65±18.67）%，V30分别为（27.46±16.69）%和（19.33±8.67）%（均P < 0.01)，提示质子治疗较IMRT可降低心脏辐射剂量，并且在降低低剂量照射体积方面的优势更为明显^[30]。除此之外，质子治疗和IMRT的三级以上心脏不良事件的2年发生率分别为11%和18%，5年发生率分别为13%和21%，差异无统计学意义（P=0.053）。虽然只有降低心脏不良事件发生率的趋势，但进一步的亚组分析中发现，在既往存在心脏疾病的患者中，质子治疗较IMRT在减少心脏不良事件发生率方面显示出优势，二者的三级以上心脏不良事件的2年发生率为11%和30%，5年发生率为14%和32%（P=0.001 8）。

4.3 心脏限量参考国际指南的标准更新

虽然2023年指南关于心脏限量的内容与2022年相同，但是在注释中更新了国内外指南的参照标准^{[25-26, 31]}。

对于不同病种，指南推荐的心脏限量不完全相同。2023年NCCN指南中对于肺癌及食管癌的心脏限量不同：常规分割时肺癌心脏限量V50≤25%，D_mean≤20 Gy；食管癌心脏限量V30≤20%~30%，D_mean < 30 Gy^[25-26]。与其他胸部肿瘤比较，乳腺癌患者预后好，生存期长，所以对于心脏组织的限量更为严格^[31]。以全乳放疗为例，参照RTOG1005临床试验：推荐左侧乳腺癌的心脏限量为V20≤5%，V8≤35%；右侧乳腺癌的心脏限量为最大剂量（maximum dose，D_max） < 20 Gy，V8≤15%，D_mean≤4 Gy。

对于不同放疗技术，推荐的心脏限量不完全相同。2023年指南推荐肺癌立体定向放疗参照立体定向体部消融放疗（stereotactic ablation body radiotherapy，SABR）的标准执行：分割次数为1时，照射区域0.1 cm³接受的最大剂量（dose to the most exposed 0.1 cm³，D_0.1cc）最低要求 < 22 Gy；分割次数为3时，理想为D_0.1cc < 26 Gy，最低要求为D_0.1cc < 30 Gy；分割次数为5时，理想为D_0.1cc < 29 Gy，最低要求为D_0.1cc < 38 Gy；分割次数为8时，理想为D_0.1cc < 40 Gy，最低要求为D_0.1cc < 46 Gy^[32]。三维适形常规放疗应参照临床正常组织效应定量分析（Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic，QUANTEC），推荐心脏限量：D_mean < 26 Gy，V30 < 46%，V25 < 10%^[33]。

2023年指南还补充了在临床实践中应尽可能降低危及器官受照射剂量的相关证据：上述关于食管癌放疗后心脏不良事件发生率的研究还发现，当心脏D_mean > 15 Gy时，三级以上心脏不良事件的发生率升高^[30]。所以在临床实践中除了需要参照指南中推荐的心脏限量标准以外，仍应根据患者实际病情进行适当调整。

5 结语

针对放疗全程各个环节的高危因素进行一级预防，已经显著降低了接受胸部放疗的患者发生放疗相关心脏毒性的风险，极大改善了患者的长期预后。随着循证医学的不断发展，放疗理念、放疗技术和放疗设备的不断更新，放疗相关心脏毒性的防治措施也在不断进步。CSCO肿瘤治疗相关心血管毒性防治指南也会持续补充国内外临床研究的证据，为临床医师预防放疗相关毒性提供更加先进和精准的指导。