文章信息
- 李英桐, 王佳琦, 王祝宁, 王美莲
- LI Yingtong, WANG Jiaqi, WANG Zhuning, WANG Meilian
- 疟原虫和血吸虫混合感染免疫机制研究进展
- Immunological Mechanisms of Coinfection with Plasmodium and Schistosoma
- 中国医科大学学报, 2018, 47(11): 1032-1035
- Journal of China Medical University, 2018, 47(11): 1032-1035
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文章历史
- 收稿日期:2018-03-11
- 网络出版时间:2018-11-01 14:07
2. 中国医科大学基础医学院病原生物学教研室, 沈阳 110122
2. Department of Pathogenic Biology, College of Basic Medical Science, China Medical University, Shenyang 110122, China
疟原虫是世界上严重危害人类健康的寄生虫之一,疟疾感染的严重程度具有个体差异,宿主年龄、基因、疟原虫接种剂量及毒力等都可以影响疾病的临床治疗及预后。众多研究[1-3]认为血吸虫感染是影响疟原虫感染结果的重要因素之一。在过去的10年间人们对血吸虫与疟原虫混合感染进行了深入的研究,但研究所得的结论却不一致。研究[1]表明感染血吸虫后再感染疟疾,在某些情况下患者的病情会加重,而在另一些情况下病情会减轻。本文就血吸虫和疟原虫混合感染免疫机制进行综述。
1 疟原虫、血吸虫感染的免疫机制 1.1 疟原虫感染的免疫机制疟原虫引发的疟疾是通过雌性疟蚊传播的。目前可感染人类的疟原虫有5种:恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫及诺氏疟原虫,而约氏疟原虫、伯氏疟原虫仅用于动物实验[4]。疟原虫的生活史相对复杂,在雌性疟蚊体内及宿主人体内生存。其中,疟原虫在人体内发育分为红内期和肝期2个阶段[5]。疟原虫感染所诱导的免疫应答类型取决于疟原虫种类和宿主自身的状态。通常认为是由红内期和肝期引起的免疫应答共同发挥作用。鼠疟疾模型研究[6-7]表明,控制疟疾需要细胞免疫和体液免疫协同参与,但二者并不同时发挥作用。对于疟原虫而言,子孢子诱发的免疫主要是依靠疟原虫表面蛋白所诱导产生的抗体进行免疫应答。疟原虫表面抗原[环子孢子蛋白2(circumsporozoite protein-2,CSP-2)和肝特异性抗原1(liver specific antigen-1,LSA-1)]可诱导产生相关抗体,特异性抗体通过与相应抗原中和抵抗虫体入侵肝细胞[8]。一旦子孢子侵入小鼠肝细胞,机体主要依赖CD8+ T细胞、NK细胞、NKT细胞以及产生干扰素γ(interferon,IFN-γ)的γδ T细胞(消除感染的肝细胞)来清除体内原虫。此外,被疟原虫感染的红细胞可表达疟原虫编码的蛋白分子,进而影响机体免疫功能。疟原虫大量增殖可引发宿主固有免疫应答反应,参与该过程的免疫细胞主要是NK细胞和γδ T细胞[9-10]。
脾脏是红内期疟原虫感染时产生免疫应答的器官,而肝脏则是红外期疟原虫增殖发育的脏器,同时肝脏也参与了红内期疟原虫感染过程,主要是清除被感染的红细胞[11]。疟原虫感染进入细胞后,抗原提呈细胞中的树突状细胞(dendritic cell,DC)发挥作用,活化的DC将抗原呈递给T细胞,从而启动细胞免疫应答,细胞膜表面所表达的主要组织相容性分子和共刺激分子协同活化,识别抗原的T细胞克隆增殖[12]。Th1型免疫反应是一种促炎症免疫应答,产生的细胞因子IFN-γ、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)以及白介素12(interleukin,IL-12)对控制红内期疟原虫爆发性增殖发挥重要作用[13]。感染时机体同时存在Th2型免疫反应,能控制炎症反应的程度,减轻炎症反应对机体的损伤,是一种抗炎性免疫应答。疟原虫感染时机体内会存在促炎性免疫应答与抗炎性免疫应答的动态平衡,从而最终确定疟疾感染的结局。调节性免疫应答可以改变疟疾感染时Th1/Th2免疫应答的平衡,从而使免疫反应向Th1或Th2方向偏移。调节性T细胞(Treg细胞)在调节性免疫应答中发挥重要作用。疟原虫感染可引起体内Treg细胞数量变化,同时Treg细胞参与抑制炎性细胞因子的应答。有研究[14]表明CD4+CD25+Fox3p+ Treg细胞参与抑制Th1型免疫应答。同时亦有研究[15]证实Treg细胞可增加T细胞活性并且降低寄生虫血症水平。
约氏疟原虫感染时,非致死性约氏疟原虫17XNL感染机体时与致死性疟原虫17XL不同,前者可引起强烈Th1型免疫应答,说明Th1型免疫应答可能与17XNL感染时机体自愈有关[16]。尽管感染2种约氏疟原虫时机体产生的细胞因子和免疫细胞相似,但其出现时间、种类和数量不相同,这可能与2种感染不同结局有关。研究[17]发现小鼠感染17XL后,第1周血浆中会出现高浓度的IFN-γ和IL-10。与此不同的是,小鼠感染17XNL后不会产生IL-10,同时,在感染晚期(即清除疟原虫前期)会出现IFN-γ和IL-4暴发式增长。
1.2 血吸虫感染免疫机制血吸虫病是人类易感的热带病[18],其发病率仅次于疟疾。血吸虫感染主要引发Th2型免疫应答,诱导机体产生高水平的IgE,大量嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞以及T细胞(分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13)。在血吸虫病的潜伏期,机体主要产生针对血吸虫抗原的Th1型免疫应答。当血吸虫成熟并开始产卵时,会出现可溶性虫卵抗原(soluble egg antigen,SEA),机体会产生针对SEA的特异性Th2型免疫应答。与此同时,SEA可阻断树突细胞产生IL-12,抑制Th1型免疫应答的发生[19-20]。血吸虫还通过抑制宿主的免疫应答来保护自身,使感染转为慢性。这些机制包括通过诱导产生细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen,CTLA-4)和TNF-γ等分子抑制产生Treg细胞。
当血吸虫虫卵进入肝脏时,大量虫卵聚集在肝血窦里,在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)或是Th1型免疫应答所产生的IL-12存在的情况下,可引起严重的肝损伤。虫卵会抑制树突状细胞活化,并且刺激适应性免疫应答和固有免疫应答发生,产生抗炎性细胞因子(IL-4、IL-10),这些细胞因子共同作用来调节炎症反应[20]。
1.3 疟原虫和血吸虫混合感染的免疫机制血吸虫感染时会诱导机体产生Th2免疫应答,从而对同时感染的疟原虫的Th1型免疫应答起到抑制作用,降低机体的炎症反应。疟原虫和血吸虫混合感染会造成机体Th1和Th2型免疫应答发生偏移,对宿主产生不利影响。
有研究[21-22]表明血吸虫感染诱导的Th2型免疫应答可有效减低疟疾对大脑的病理损伤。然而血吸虫的存在既不能改变疟原虫毒性,又不能改变疟原虫感染对宿主机体的损伤。血吸虫感染诱发的Th2型免疫应答可抑制Th1型促炎症反应。
2 疟原虫和血吸虫混合感染的病理变化 2.1 肝、脾肿大单独感染血吸虫或疟原虫都会引发不同程度的肝脾肿大及体质量减轻。曼氏血吸虫所引起的病理变化主要集中发生于肝脏和小肠[23],血吸虫感染时会出现肉芽肿或纤维化等炎症反应。严重的肝组织病变可继发引起脾脏肿大、门静脉高压,甚至导致死亡。研究证实混合感染时肝、脾肿大程度比单独感染疟原虫或血吸虫时的程度更为严重,这可能与IFN-γ增加有关[24]。
2.2 贫血疟原虫感染可引起贫血,这与疟原虫侵袭红细胞,脾脏肿大、脾功能亢进吞噬红细胞总量增加有关。但血吸虫感染并不会导致贫血。混合感染时血吸虫感染潜伏期机体贫血程度更为严重[25-27]。
2.3 寄生虫血症研究[25, 28]发现,血吸虫感染潜伏期时,合并疟原虫感染比单独感染疟原虫的原虫血症持续时程延长,原虫血症峰值升高,但并未引起小鼠死亡。研究[29]表明,机体感染曼氏血吸虫3周或5周后继发感染约氏疟原虫,其原虫血症水平和贫血发展程度与机体单独感染疟原虫时并无显著差异。
2.4 脑型疟疾引起人类脑型疟疾的疟原虫有间日疟原虫和恶性疟原虫,而约氏疟原虫可引起小鼠脑型疟疾。在约氏疟原虫和曼氏血吸虫的混合感染实验中,曼氏血吸虫所诱导的Th2型免疫应答可减轻脑组织的炎症反应[25, 28],继而减轻脑组织的病理损伤。因此,曼氏血吸虫的混合感染对脑疟疾发生发展具有保护性作用。
2.5 肺内肉芽肿疟原虫和血吸虫混合感染可能会对血吸虫感染结果产生有利和不利影响[24-25, 28]。约氏疟原虫感染减少了混合感染小鼠肺内肉芽肿形成,表明疟疾感染可能影响体内肉芽肿形成。但另有研究表明,机体感染约氏疟原虫继发感染曼氏血吸虫,可加重曼氏血吸虫的感染程度。
有研究[29-30]显示,在伯氏疟原虫ANKA株与曼氏血吸虫混合感染的ICR小鼠模型或者是伯氏疟原虫和蠕虫混合感染的C57BL/6小鼠模型中,混合感染后7/8周小鼠出现死亡延迟,同时观察到IL-5、IL-10、IL-13所诱导的脑部病理反应减轻[31]。但是,混合感染也可能延长疟原虫体内清除时间,从而提高死亡率[30]。研究[32]显示,慢性感染血吸虫的BALB/c小鼠混合感染17XNL(第6周)死亡率升高,这提示血吸虫感染可能影响机体对疟原虫免疫应答,蠕虫感染可抑制Th1型免疫应答,而Th1型免疫应答又可抑制疟原虫发育增殖。同时,TNF-α水平降低亦可引起疟原虫大量增殖[33],疟原虫虫体负荷增加最终导致了死亡率的升高。
综上所述,血吸虫和疟原虫混合感染的免疫机制十分复杂。早期血吸虫感染所引起的机体免疫环境变化会影响机体抗疟原虫的免疫应答,血吸虫的存在会改变疟原虫的易感性或抵抗力,这些改变可能与小鼠种类、疟原虫和血吸虫类型有关,这些因素都可能导致机体感染疟疾后出现不同结局,血吸虫和疟原虫在感染机体中的免疫机制尚需进一步研究。由于疟原虫和血吸虫混合感染的现象较为常见,明确二者混合感染的免疫机制对药物、疫苗研发以及制定更有效治疗方案具有深远意义。
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