表观遗传修饰是细胞内一类不改变DNA序列的可逆性修饰手段,对于早期胚胎和配子的形成和发育、组织特异性基因的表达及大部分基因静默起关键作用,其主要修饰方式包括磷酸化、乙酰化和甲基化途径等[1]。组蛋白乙酰化是一类重要的表观遗传修饰方式,发生于N末端的进化上保守的赖氨酸残基的ε氨基处,所有的核心组蛋白都会被乙酰化。组蛋白乙酰化发挥其功能主要是由两组酶通过相反的机制来调节,即组蛋白乙酰化转移酶(histone acetylases, HATs)和组蛋白去乙酰化转移酶(histone deacetylases, HDACs)。目前已确定HDACs是一种转录共抑制因子,分为4类,其中包括18个成员,例如,HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8属于Ⅰ类,HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10属于Ⅱ类,Ⅲ类则主要是SIRT家族成员, HDAC11是Class Ⅳ HDACs的唯一成员。HDACs通过移除赖氨酸上的乙酰基增加组蛋白表面的负电荷,从而增强组蛋白与DNA的结合能力,使染色质处于凝集状态,从而抑制基因的转录[2-3]。
组蛋白去乙酰化在卵母细胞发育过程中起着重要作用,而调节组蛋白乙酰化的关键位点包括组蛋白H3和H4上的6个赖氨酸位点(H4/K5、H4/K8、H4/K12、H4/K16、H3/K9和H3/K14) [4-5]。研究表明,小鼠卵母细胞减数分裂过程中,组蛋白H3、H4中的6个赖氨酸位点乙酰化均发生于生发泡(germinal vesicle, GV)时期,在此之后除H4/K8外均发生去乙酰化并持续到减数第二次分裂中期(meiotic metaphase Ⅱ, MⅡ) [4]。在牛卵母细胞减数分裂过程中,组蛋白H4与小鼠的乙酰化方式基本相同[6]。在猪卵母细胞体外成熟过程中,组蛋白乙酰化发生在生发泡破裂(germinal vesicle breakdown, GVBD)期或者在此之前,随着GV期向减数第一次分裂中期(meiotic metaphase Ⅰ,MⅠ)的分裂过程中,组蛋白H3、H4乙酰化水平明显下降[7]。在绵羊卵母细胞体外成熟研究中发现,组蛋白H3/K9和H4/K12乙酰化在GV期和GVBD期出现,在MⅠ期发生去乙酰化,但在MⅡ期又再次出现。此外,在MⅠ期首次检测到组蛋白H4/K5被乙酰化,而在MⅡ期几乎检测不到[8]。研究表明,用组蛋白去乙酰化酶抑制剂处理卵母细胞,会阻止GV期向GVBD期发育过程中的组蛋白去乙酰化。组蛋白去乙酰化酶1(histone deacetylase 1, HDAC1)是Zn依赖性Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶,其催化组蛋白N(6)-乙酰基-赖氨酸残基的水解。HDAC1几乎存在于所有细胞核中,具有高度保守性,在细胞增殖分化以及早期胚胎发育方面有着关键作用。HDAC1通过与DNA结合蛋白结合广泛参与各种蛋白质复合物的催化过程,并作用于特定的染色质区域。HDAC1在植入前胚胎发生中起关键作用,并与视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白相互作用[9]。HDAC1还可以与转移相关蛋白-2(metastasis-associated protein 2, MTA2)共同使p53去乙酰化,从而调控细胞生长和凋亡。同时, HDAC1与HDAC2共同促进DNA非同源末端连接,参与DNA的损伤修复[10]。
牦牛作为青藏高原地区的主要畜种,是当地人民不可或缺的生活生产资料,素有“高原之舟”和“全能家畜”的美誉,但其繁殖能力较低,多数情况为三年两胎或者两年一胎[11-12]。迄今为止,对于HDAC1基因在牦牛中的研究尚未见报道。本试验利用RT-PCR技术克隆获得牦牛HDAC1基因的序列,同时对所得序列进行生物信息学分析;并通过qRT-PCR技术检测HDAC1在牦牛各组织和卵母细胞减数分裂过程中的表达水平,为深入探讨HDAC1基因功能及组蛋白去乙酰化在牦牛生殖繁育过程中的作用提供一定的理论支持。
1 材料与方法 1.1 组织样本的采集样本来源于四川广汉市盛大食品加工厂,牦牛宰杀后立即用无菌剪刀采集肝、心、肺、脾、脑、肾、肌肉、小肠、卵巢和子宫,用灭菌的生理盐水冲洗后,再用剪刀剪成约1 cm×1 cm×0.5 cm大小的组织块,放入冻存管中,置于液氮罐中带回实验室,-80 ℃保存。
1.2 主要试剂Trizol、Single Cell-to-CtTM Kit购自Invitrogen公司;PrimeScriptTM RT Reagent Kit反转录试剂盒、Premix TapTM DNA聚合酶、SYBR® Premix Ex TaqTM Ⅱ试剂盒、pMD19-T载体由TaKaRa公司生产;DNA胶回收试剂盒由康宁生命科学有限公司生产;DEPC、感受态细胞DH5α和DNA marker均购自天根生化科技有限公司;胎牛血清(fetal bovine serum, FBS)、Medium199培养基由Life Technologies Corporation公司生产;17β-雌二醇(17β-estradiol, E2)、促黄体素(luteinizing hormone, LH)、促卵泡素(follicle-stimulating hormone, FSH)、丙酮酸钠、谷氨酰胺购自Vetoquinol公司;石蜡培养油购自Vitrolige公司;其他无特殊说明的试剂均为国产分析纯。成熟液配方为:M199、10%胎牛血清(FBS)、1 μg·mL-1促卵泡素(FSH)、1 μg·mL-1促黄体素(LH)、1 μg·mL-1 17β-雌二醇(E2)、0.02 ng·L-1 EGF。
1.3 牦牛卵丘-卵母细胞复合体的收集与培养收集3~5岁、发育良好处于非妊娠期的雌性健康牦牛的卵巢,用灭菌的生理盐水冲洗后,置于25~30℃无菌生理盐水(含双抗)中保存,于3 h内带回实验室。将含有双抗的生理盐水预热并冲洗牦牛卵巢3遍,用10 mL的一次性注射器选取卵巢上直径为3~8 mm的卵泡,抽取卵泡液,将卵泡液置于60 mm无菌的培养皿中,轻轻摇匀。体视显微镜下挑选卵丘细胞包裹3层以上、卵母细胞结构致密、细胞质均匀的卵丘-卵母细胞复合体(cumulus-oocyte complexes, COCs),用已在培养箱中平衡2 h的成熟液清洗3遍后,放入含3 mL成熟液的培养皿中,每个皿中放40个COCs,培养箱条件为38.5 ℃,5.5% CO2和100%饱和湿度。从卵巢中取出的卵丘细胞包裹紧密的COCs处于GV期;成熟12 h后,卵丘细胞松散,处于MⅠ期;24 h后,能观察到第一极体排出,处于MⅡ期。分别在0、12、24 h收取GV、MⅠ和MⅡ期的COCs各50个。将收集的COCs移入提前预热的500 μL含0.5%透明质酸酶的M199中处理2 min左右。然后用200 μL移液器反复吹打卵母细胞, 直到颗粒细胞全部从卵母细胞上剥离, 体式显微镜下选取干净的卵母细胞进行后续操作[13]。
1.4 牦牛各组织及卵母细胞总RNA的提取和反转录按照Trizol方法从牦牛各个组织提取RNA,并根据Single Cell-to-CtTM Kit试剂盒的说明提取GV、MⅠ、MⅡ期卵母细胞的RNA,使用紫外分光光度计测定RNA浓度和OD值,将符合要求的RNA按照反转录试剂盒的说明方法合成cDNA,将所得cDNA于-20℃保存备用。
1.5 HDAC1基因的克隆测序利用GenBank中黄牛HDAC1基因序列(登录号:BT030718.1),通过Primer Premier 5.0软件设计PCR扩增引物(表 1),送由南京金斯瑞生物科技有限公司合成。PCR扩增体系为25 μL:2×LA Taq Master Mix 12.5 μL;上、下游引物各1 μL;模板1 μL;ddH2O 9.5 μL。PCR反应条件:95 ℃预变性4 min;95 ℃变性30 s,64.4 ℃退火45 s,72 ℃延伸45 s,38个循环;72 ℃延伸7 min,4 ℃保存。使用浓度为1.5%琼脂糖凝胶进行PCR电泳检测,并将目的条带切胶回收。在16 ℃金属浴中将胶回收产物与pMD19-T载体连接15 h,之后与感受态细胞混合,并在LB液体培养基中培养1 h后离心。将沉淀菌液均匀涂布到含有0.1%氨苄的LB固体培养基上,置于37 ℃恒温培养箱中培养12 h,选取白色单菌落接种于液态LB培养基中,并放入摇床震荡培养8 h后,通过PCR筛选阳性菌株,交由Sangon Biotech公司测序。
利用NCBI中BLAST在线对比工具检索HDAC1基因的核苷酸序列,通过开放阅读框(ORF)ORF Finder预测其氨基酸序列。通过ExPASy在线软件中的ProtParam、ProtScale、PredictProtein和SWISS_MODEL预测牦牛HDAC1蛋白的基本理化性质、亲疏水性、二级结构和三级结构。使用Megalign软件进行同源性比对并构建进化树。
1.7 牦牛HDAC1基因组织表达谱检测根据已克隆的牦牛HDAC1基因序列设计实时荧光定量PCR引物,内参基因扩增引物根据GenBank中黄牛GAPDH基因序列(登录号:NM_001034034.2)设计(表 1),并通过实时荧光定量PCR仪检测该基因在各组织的表达量。反应总体系为20 μL:Green Supermix 10 μL、上下游引物各0.5 μL、cDNA模板1 μL、ddH2O 8 μL。反应条件:95 ℃预变性2 min;95 ℃变性10 s,62 ℃退火30 s,72 ℃延伸30 s,40个循环,然后以0.5 ℃/10 s的速率从62 ℃缓慢升温到98 ℃。熔解曲线:95 ℃ 1 min,55 ℃ 1 min。每个样品重复检测3次。
1.8 qRT-PCR检测HDAC1基因在牦牛卵母细胞减数分裂过程中的表达同样以GAPDH为内参基因,利用qRT-PCR检测HDAC1在牦牛卵母细胞减数分裂的3个阶段(GV、MⅠ和MⅡ期)中的表达水平,反应体系同1.7,每个样品重复3次。
1.9 统计学分析不同组织间的差异定量分析以脾的Ct值作为参照,而在卵母细胞减数分裂不同时期定量分析中以GV期的Ct值作为参照,采用2-ΔΔCt法进行分析,通过SPSS统计软件对数据进行显著性分析,结果用“平均值±标准差”表示,P < 0.05表示差异显著,P < 0.01表示差异极显著。
2 结果 2.1 牦牛HDAC1基因的克隆以牦牛肝组织cDNA为模板,通过RT-PCR对HDAC1基因的CDS区进行扩增,经琼脂糖凝胶电泳检测, 获得含有目的基因1 311 bp大小的条带(图 1), 测序获得其核苷酸序列,通过NCBI在线分析,开放阅读框为1 302 bp,共编码433个氨基酸。
利用Megalign软件将牦牛HDAC1基因序列与其他物种进行同源性比对,通过比较发现,牦牛HDAC1基因核苷酸序列与其他物种的同源性达到90%以上,其中与黄牛、绵羊和山羊的同源性分别为99.9%、98.7%和98.5%。同时构建了系统进化树,结果表明,HDAC1基因CDS区核苷酸具有很高的保守性,牦牛与黄牛HDAC1基因的亲缘关系最近, 其次是绵羊等(图 2)。由此可见,在物种进化过程中HDAC1基因表现相对保守,并且其中碱基突变也多为同义突变。
HDAC1蛋白的理化性质通过ExPASy在线工具进行预测。得到该蛋白分子量为49 558.64 u,分子式为C2186H3365N583O688S23,脂肪族系数为67.40,半衰期为30 h,等电点为5.03,不稳定系数为41.78,推测该蛋白为酸性不稳定蛋白。HDAC1蛋白包含20式为C2186H3365N583O688S23,脂肪族系数为67.40,半衰期为30 h,等电点为5.03,不稳定系数为41.78,推测该蛋白为酸性不稳定蛋白。HDAC1蛋白包含20种氨基酸,其中出现频率较高的有Glu(10.4%)、Lys(8.1%)、Gly(7.1%)和Asp(7.1%)。带正电荷氨基酸(Arg+Lys)有53个,带负电荷氨基酸(Asp+Glu)有76个,由此可得,HDAC1蛋白整体上带负电。亲疏水性分析发现,牦牛HDAC1蛋白在417位点存在最小亲水指数,在124位点存在最大疏水指数,平均亲水指数为-0.670。Signal P和TM pred预测发现,HDAC1蛋白为无跨膜结构和信号肽的非分泌蛋白。
HDAC1蛋白的二级结构预测结果显示(图 3),该蛋白的α-螺旋占36.28%,β-转角占6.80%,延伸链占15.19%,无规卷曲占41.72%,同时,HDAC1蛋白的三级结构进一步验证了二级结构的预测(图 4)。
qRT-PCR检测HDAC1基因在牦牛组织中的表达,结果显示,HDAC1基因在所检测组织中均有表达(图 5),其中在脾、肾中的表达相对较高,小肠次之,肌肉、肝、子宫、卵巢和心表达较弱。
以内参基因GAPDH作为参照,通过qRT-PCR法检测HDAC1基因在GV、MⅠ和MⅡ期卵母细胞中的表达情况(图 6),结果显示,HDAC1在MⅠ和MⅡ期卵母细胞中表达差异不显著(P>0.05), 而在MⅠ期和MⅡ期的表达水平极显著高于GV期(P < 0.01)。
真核生物中的转录调节主要发生在染色质上,并且受到组蛋白翻译后修饰的影响,而组蛋白是染色质的重要组成部分,组蛋白去乙酰化会导致特定基因表达的降低。Sen[14]在哺乳动物中发现了HDAC1,是组蛋白去乙酰化酶家族中一类非常保守的酶,在绝大多数细胞的细胞核中都有发现,对于基因的表达调控具有非常重要的调节作用。有研究显示,Hdac1等位基因的缺失对于着床前胚胎的发育发挥着关键性作用,并会使胎鼠在母体妊娠10.5 d死亡,造成这一现象的原因是其在细胞增殖方面的缺陷和神经系统发育障碍,这些结果的产生与细胞周期调节蛋白相关激酶活性的降低和其依赖激酶抑制剂P21及P27表达水平的上调有关[15-16]。同时有试验显示,HDAC1有缺陷的细胞中,其HDAC2和HDAC3表达水平会被诱导升高,但却不能补偿HDAC1不足的影响,由此可以证明,HDAC1在胚胎早期发育过程中所发挥不可替代的作用[17-18]。此外还有研究表明,HDAC1对于神经细胞的分化与增殖[19]、未分化的骨骼肌转变成肌小管[20-21]以及心的形成、生长和功能都有重要的作用[22],此外在哺乳动物上皮细胞和干细胞分化等过程中也发挥着关键作用[23-24]。
本试验成功克隆了牦牛HDAC1基因cDNA。通过比对和分析,得出该序列为牦牛HDAC1基因的全长编码区序列。编码区序列与氨基酸序列的比较分析结果显示,在哺乳动物中,HDAC1基因的同源性相对较高,表明牦牛HDAC1基因在物种进化过程中具有很高的保守性。同时发现,牦牛与黄牛的氨基酸序列高度吻合,由此说明,在蛋白质结构水平上牦牛HDAC1表现也极为保守。所以在物种进化过程中,为协调生物体适应其生存环境,其氨基酸序列及其功能保持基本一致。
本试验检测了HDAC1基因在牦牛不同组织中的表达,结果表明,该基因mRNA在牦牛的心、脾、肝、肺、卵巢、肾、子宫、脑、小肠中均有表达,在肾、小肠和脾中的表达较高。目前,也有研究证实,HDAC1对维持正常结直肠黏膜细胞的功能起着很重要的作用[25-26]。HDAC1的主要作用是促进结肠细胞的增殖, 阻碍其异常分化。研究表明,HDAC1对哺乳动物上皮细胞分化起到很重要的作用, 而试验数据显示,其mRNA在小肠中表达量较高,可以推断HDAC1对于消化系统可能发挥着一定的作用,具体的作用机制有待进一步研究。
本试验结果表明,HDAC1在MⅠ和MⅡ期卵母细胞的表达水平显著高于GV期,可能与第一次减数分裂阻滞有关。相关研究表明,在小鼠卵母细胞发生过程中,生发泡前期的卵母细胞组蛋白逐渐被乙酰化,在GV期组蛋白乙酰化达到最高[5, 27],但GV期之后组蛋白发生快速的去乙酰化, 与所得到的试验数据相符合。推测HDAC1可能在卵母细胞的减数分裂过程中发挥了一定的作用,但具体作用机制有待更深一步的研究来证明。
HDAC1对于低氧适应和细胞增殖分化等代谢活动都具有重要的调控作用[28-30]。牦牛作为青藏高原上一种不可或缺的生活工具,高原特殊的地理环境和气候条件间接决定了牦牛低氧适应的表观遗传机制。在低氧耐受的调节机制研究中,研究者用密西西比红耳龟(Trachemys scripta elegans)作为动物模型,结果显示,相比于其他组织,在肝组织中HDAC1蛋白在低氧处理5 h后表达水平特异性增高,同时组蛋白H3的乙酰化相较于对照组下降50%~75%,表明在低氧代谢过程中,HDAC1作为一种转录抑制调控因子可能发挥着重要的调节作用[30]。此外,HDAC1与低氧应激相关基因的转录调控有着紧密的联系。HDAC1可提高低氧条件下缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)的稳定性[31-33]。并同时通过染色体重塑等方式与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)启动子区相结合,使其表达水平增加和毛细血管新生[34],而机体可能通过新生毛细血管的形成提高组织对氧的储备量从而来适应低氧环境。研究表明,HDAC1参与低氧适应机制的调节,而牦牛卵母细胞中HDAC1和低氧应激之间的关系有待于进一步研究。
4 结论本研究成功克隆获得了牦牛HDAC1基因序列,生物信息学分析表明,HDAC1基因编码区在生物进化中具有很高的保守性,在脾、肾中的表达相对较高,小肠次之,肌肉、肝、子宫、卵巢和心表达较低。研究发现,HDAC1基因在减数分裂3个阶段卵母细胞中的表达量存在明显差异,表明HDAC1基因参与卵母细胞减数分裂过程。本试验为进一步研究HDAC1基因在高寒、低氧环境下牦牛生殖繁育中的作用提供了理论依据。
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