2. 重庆市牧草与草食家畜重点实验室, 重庆市草食动物资源保护与利用工程技术研究中心, 重庆市高校草食动物工程研究中心, 重庆 400715
2. Chongqing Key Laboratory of Forage & Herbivore, Chongqing Engineering Research Center for Herbivores Resource Protection and Utilization, Chongqing Herbivore Engineering Research Center, Chongqing 400715, China
环状RNAs(circular RNAs，circRNAs)是一类包含许多保守microRNAs(miRNAs)结合位点的特殊RNA[1]，广泛存在于真核生物细胞中。circRNAs是由特殊的前体mRNA通过可变剪接产生的，其形成方式是外显子环化和内含子环化[2]。Venø等[3]发现，猪妊娠中期胎儿皮质中circRNAs表达丰度最高；Dang等[4]通过GO analysis方法对人胚胎中的2 974个circRNAs宿主基因进行通路分析发现，在胚胎发育的早期，这些宿主基因通常与细胞器结构、染色质结构及代谢过程通路调控相关；Yang等[5]研究表明，circ-Amotl1可通过抑制miR-17-5p的表达来促进小鼠胚胎细胞的生长。前期的试验结果表明，circRNAs可以影响体重不同的猪胎儿发育及对应胎盘的养分转运[6]。Liang等[7]在对贵州小型胎猪全基因组的研究中构建了猪的circRNAs数据库；Ran等[8]通过研究也预测到猪睾丸中的10 000个circRNAs。由此推断，circRNAs在调节胎盘养分转运和胎儿发育过程中具有重要作用。然而，截止目前，被研究的circRNAs种类和数量还是很少，circRNAs在哺乳动物胎盘养分转运和胎儿发育中发挥具体作用的机制研究还不具有系统性。因此，本文主要对circRNAs调控哺乳动物胎盘养分转运和胎儿发育的调控机制展开综述。
1 circRNAs的概况 1.1 circRNAs的发现及分类circRNAs是一类呈闭合环状结构的内源性非编码RNA，在1976年就已经被检测出来了，因为其表达丰度较低，所以在过去很长一段时间被认为是RNA转录错误的剪切或是剪接过程的副产物而没有引起研究者的注意。随着高通量测序和非多聚腺苷酸RNA转录新计算方法的产生，越来越多的circRNAs先后在古生菌、线虫、斑马鱼、小鼠和人细胞中被检测出来[9]。由此可知，circRNAs是一种天然存在的非编码RNA。经不断研究发现，大量的circRNAs存在于真核转录组中，且能发挥重要生物学作用[10]。circRNAs根据序列及结构不同可分为：1)外显子和内含子共同构成的circRNAs[11]；2)源于外显子的circRNAs[11-14]；3)源于内含子的circRNAs[15]；4)源于基因间的circRNAs[16]。
1.2 circRNAs的产生机制Jeck等[11]研究表明，形成外显子circRNAs有两种可能的途径：1)套索驱动环化；2)内含子配对驱动环化。在第一种途径中，套索驱动的环化是由外显子组成的剪接供体和剪接受体通过共价键结合，紧接着内含子被切除形成了circRNAs；在第二种途径中，构成环状的外显子两端存在着一段内含子，而内含子中存在着一段反向互补序列，内含子通过反向互补序列的配对介导，将剪切成环的外显子剪接供体和受体在空间中彼此拉近产生了circRNAs。Zhang等[9]证实了外显子环化依赖于两侧的内含子互补序列，为内含子配对驱动的环化模型提供了理论依据；并且，他们发现产生环形RNA是内含子互补序列配对竞争的结果。
1.3 circRNAs的特点据目前报道来看，circRNAs具有以下特征: 1)大部分是非编码RNA[1]；2)大量circRNAs存在于真核细胞的细胞质中，具有一定的组织性和疾病特异性[17]；3) circRNAs分子呈封闭环状结构，比线性RNA更稳定，核酸外切酶RNAseR不易降解它[11, 18-19]；4)大多数来源于外显子[1]；5)高度保守性[11, 13]，仅一部分能快速进化改变[9, 15]；6) circRNAs富含miRNAs应答元件，能充当竞争性内源RNA与miRNAs结合[20]；7)广泛存在于人体细胞中[11, 13]；8)大多数circRNAs能在转录或转录后水平发挥调控作用，仅有少数只能在转录水平发挥作用[1]。
1.4 circRNAs的功能研究表明，circRNAs主要存在以下6种生物功能：1)充当miRNAs的海绵[12, 20-25]；2)促进亲本基因转录[17]；3)与线性RNA拼接，从而“捕获”mRNA[26]；4)作为翻译的模板[27]；5)作为蛋白调节器[10, 28]；6)作为生物标记分子[29-30]。
2 circRNAs对哺乳动物胎盘养分转运的调控胎盘作为母体营养供给和胎儿养分需要的传感器，在营养物质转运和代谢等主要生理过程中起着重要作用[31]。已有充分的研究证据表明，胎盘养分供给的改变会影响胎儿生长轨迹和出生体重[32]。吕佳琪等[33]指出，胎盘的营养转运与胚胎生长密切相关，并阐明母体营养供应和胎盘营养转运效率共同决定了胚胎的营养供给。Marconi等[34]指出，随着妊娠的进行，胚胎中被转运的营养物质浓度是不断变化的，这是为了应对胚胎在不同时期对各营养物质的需求量不同。而Dang等[4]发现，circRNAs在胎盘发育不同时期的表达会出现大幅度的动态改变，并推测营养物质浓度的变化是由circRNAs的调控作用引起的。韩志强等[35]报道，动物体内许多miRNAs能够在胎盘中优先表达，并且与妊娠和出生相关，circRNAs与miRNAs的表达调控有直接关系，由此可推测，circRNAs可能起到调控胎盘养分转运的作用。Ioannidis和Donadeu[36]发现，牛早期妊娠期间血浆中含有bta-miR-133a、bta-miR-486、bta-miR-22-3p、bta-miR-19、bta-miR-191、bta-miR-423-5p、bta-miR-10b、bta-miR-142-5p、bta-miR-27b和bta-miR-30d，也正好验证了上述猜想。前期的研究结果也表明，随着circ-Amotl1的表达增加，胎盘养分转运载体表达水平增加。由此进一步推测，circRNAs在胎盘转运中起着重要作用[6]。以胎盘为主体的母胎界面微环境对胎儿出生后远期发育的健康状况有长期的影响[37]，因此，探寻circRNAs对胎盘养分转运的调控机制具有重大意义。
2.1 circRNAs对哺乳动物胎盘中葡萄糖、氨基酸的转运调控葡萄糖是机体主要的供能物质。妊娠过程中葡萄糖对于胎儿的生长发育也起到关键作用。葡萄糖进入胎盘滋养层细胞的转运方式是易化扩散，不需要有能量供应，但需要细胞膜上相关载体蛋白的转运。早期研究人员从动物胎盘中发现了葡萄糖转运体(glucose transporters，GLUTs)家族中的GLUT1、GLUT2、GLUT3、GLUT4等[38]。Hogan等[39]也发现，小鼠和大鼠在胚胎发生期的葡萄糖摄取和代谢都是依靠葡萄糖转运载体实现的。Ericsson等[40]发现，在动物体所有组织细胞中均有GLUT1的表达，并且动物胎盘中GLUT1的表达情况受到葡萄糖本身和胎盘中其它多种因素的共同调控。Mouillet等[41]在胎盘组织中发现了多种miRNAs，而Donker等[42]发现，这些miRNAs在胎盘发育的不同阶段发挥不同作用。Chan和Loscalzo[43]发现，在低氧条件下胚胎滋养细胞中miR-210的表达显著上调。敲除小鼠胚胎中miR-675，其靶基因IGF-1的表达量增加，随之降低了胚胎滋养层细胞的凋亡、提高了营养物质转运效率，促进了胚胎细胞增殖，最终导致了小鼠胎盘体积显著增加[44-45]。Esteves等[46]指出，miR-29a-3p、miR-223-3p、miR-106b-5p、miR-133b-3p、miR-133a-3p、miR-29c-3p、miR-21a-5p、miR-222-3p和miR-93-5p都能直接或间接调控GLUT4的表达，从而参与生物体糖的转运。与此同时Rong等[47]在进行人类疾病的研究中发现，GLUTs实现葡萄糖转运功能的机制来源于circRNAs，并由此推测，circRNAs有miRNAs海绵的作用或可以竞争性地结合内源性miRNAs，进而解除miRNAs对其靶基因的抑制作用，上调靶基因的表达水平，最终指导葡萄糖转运体转运葡萄糖进入胎盘细胞中。
氨基酸是动物体胚胎发育所必需的营养物之一。在宫内发育过程中，胎儿通过胎盘得到母体血液中的氨基酸对其生长发育十分重要。氨基酸分子的转运方式是主动运输。不同时期、不同组织血浆中氨基酸浓度是不一样的。早期研究表明，随着胚胎在母体中的发育，circRNAs表达也会出现大幅度的动态改变[4]。进一步分析发现，不同附植位点的猪胎盘样品中circRNAs的表达也存在着显著差异[6]。由此推测，circRNAs的存在一定程度上是为了调控动物体的氨基酸转运和蛋白质合成。早在1986年，Kos等[48]就发现，人乳头瘤病毒(HDV)中的单链circRNAs经过一系列翻译加工过程会形成一条含122个氨基酸的多肽链。随着生物技术的不断发展，Yang等[49]研究表明，circRNAs在RNA分子的碱基元素上加上一个甲基(m6A)后可进行蛋白质翻译。进一步研究后发现，circRNAs可通过RNA甲基化转移酶3与RNA甲基化转移酶14复合物进行m6A修饰，而含m6A修饰位点的circRNAs在进行一系列过程后可启动蛋白翻译过程。Pamudurti等[50]发现，有很多类似于circ-ZNF609的circRNAs，他们指出，这类RNA可直接翻译成蛋白质。Yang等[51]新近研究发现，circ-FBXW7可以直接翻译成与亲代基因编码的FBXW7蛋白相关的蛋白质。Yang等[49]研究发现，包含m6A motifs的circRNAs可能具有编码蛋白质的潜能。有研究指出，circRNAs需依赖于内部核糖体进入位点才能实现翻译功能[50]。使用iTRAQ方法分别对不同附植位点的妊娠90 d猪胎盘样品中3 011种蛋白进行分析时，发现有36种蛋白上调，42种蛋白下调，这些差异表达蛋白与氨基酸等养分转运和代谢密切相关。由此，结合前人观点推断，circRNAs在胎盘氨基酸的转运过程中起着重要的调控作用。虽然目前有很多证据表明，circRNAs可以编码蛋白质的合成，但是circRNAs在胚胎发育中调控氨基酸转运的机制仍然不是很清楚。但毫无疑问的是circRNAs在胎盘氨基酸的转运过程中起着非常重要的调控作用。
2.2 circRNAs对动物胎盘脂肪酸代谢和转运的调控脂肪代谢是体内重要且复杂的生化反应，包括生物体内脂肪在相关酶的帮助下消化吸收、合成与分解的过程。胚胎发育过程中脑的发育和脂肪增长与脂肪酸息息相关[33]。母体血液中的主要脂质存在形式为甘油三酯、磷脂和胆固醇酯，甘油三酯不能通过合胞体滋养层(syncytiotrophoblast，SCTB)屏障，必须先在胎盘甘油三酯脂肪酶的作用下降解为游离脂肪酸(free fatty acids，FFAs)。FFAs在脂肪酸转运蛋白、脂肪酸移位酶以及膜脂肪酸结合蛋白的协助下通过微绒毛膜被胎盘吸收，供应胚胎营养需要。Li等[29]采用circRNAs测序技术研究大白猪和莱芜猪皮下脂肪组织中circRNAs的表达时发现，circRNA_26852的靶基因在不饱和脂肪酸的生物合成、脂肪酸代谢等相关信号通路中富集；此研究还发现，circRNA_11897可以结合miR-27a和miR-27b-3p，这可能导致miR-27a和miR-27b-3p的靶基因表达上调，进而调节脂分解和脂质代谢。由此推测，circRNA_26852可直接或间接调控脂肪酸转运，由于circRNA-26852可以作为miR-486海绵，因此推断circRNA_26852-miR-486-ABDH5轴可以调节脂质代谢。Cho等[52]在猪骨骼肌和脂肪组织的研究中发现了miR-378的存在。随后发现，miR-378还存在于人类的胃组织中[53]和牛的脂肪细胞中[54]。Gerin等[55]在2010年证实，miR-378存在于脂肪组织中可以调控脂肪的合成。Nakanishi等[56]发现，肥胖小鼠miR-335表达升高时前脂肪细胞分化过程中的miR-335也会增加，由此可知，miR-335与高能量摄入导致肥胖及脂肪细胞体积、数量的增加相关。通过以上证据推测，circRNAs可能通过结合miRNAs来调节信号通路中相关基因的表达，即circRNAs在脂生成和代谢中起着调节作用。前期的研究结果也表明，circ-Amotl1与溶质运载蛋白家族27(solute carrier family 27 member 1, SLC27A1)的表达存在着一定的相关性[6]。然而，截止目前，已研究的circRNAs数量还是很少，其在胎盘养分转运中发挥的具体作用及机制依然不是很清楚。
3 circRNAs对胎儿发育的调控胎儿发育是指受精卵发育成为幼体的过程，也是早期胚胎对养分及其它物质吸收利用的有机过程。最近很多研究表明，circRNAs在胚胎发育过程中可能具有独特且重要的功能。Venø等[3]研究观察到发育中的胚胎猪皮层中circRIMS2表达的峰值，也强调circRNAs是调控哺乳动物胚胎大脑发育的主要因素之一。Venø等[3, 57]的研究发现，circRNAs在多种生物学过程中扮演着重要角色，包括细胞分化和发育，这对于circRNAs调控胎儿发育具有重要意义。Dang等[4]对人胚胎中的2 974个circRNAs宿主基因进行通路分析发现，在胚胎发育的早期这些宿主基因参与了物质代谢通路的调控。Legnini等[58]在小鼠和人成肌细胞的体外分化过程中发现，circ-ZNF609可特异性控制成肌细胞增殖，确定circRNAs参与肌发生的控制。Gao等[59]发现，H19基因可以通过编码靶向NOMO1的miR-675来抑制人滋养层细胞增殖，并且通过下调miR-675参与胎盘发育。Zheng等[22]研究显示，circ-HIPK3可与miR-24结合，并进一步调节人体细胞生长。Yang等[60]在研究小鼠神经干细胞分化过程中首次发现，有12个circRNAs在神经干细胞分化过程中可能具有调节作用，表明circRNAs在神经干细胞分化过程中可能受到调节。有研究已经证实了miRNAs在胚胎发育中可以发挥重要的调控功能，并且指出circRNAs很可能是通过miRNAs的海绵作用对胚胎发育产生重要影响[12, 20]。Hansen等[20]研究发现，小鼠的ciRS-7和miR-7在大脑中整体共表达，由此进一步猜测，circRNAs对胚胎发育的作用是通过miRNAs实现的。
有学者通过RNA深度测序、生物信息学分析等方法发现，circRNAs的表达在动物体胚胎期存在组织细胞的特异性和组织分化发育的阶段特异性[12, 61-62]。同样，在对哺乳动物的研究中也发现circRNAs大量存在于其脑中，且circRNAs与哺乳动物神经系统发育密切相关[1, 61, 63]。Dang等[4]发现，在不同发育阶段胚胎的7种细胞(包括内细胞团、滋养外胚层细胞等)中，2 974个基因外显子区包含10 032种circRNAs，采用生物信息学等方法分析得知，其中大多数circRNAs在发育阶段具有特异性的动态调节。Fan等[64]通过SUPeR-seq法对小鼠植入前胚胎中发现的913个新的线性转录物和2 891个circRNAs进行测序，并分析了发育过程中circRNAs的丰度、富集基因功能以及circRNAs序列特征，并指出这些circRNAs在相应功能领域中可能发挥作用。这一系列工作为今后破译哺乳动物早期胚胎发育过程中circRNAs的调控机制提供了关键依据。Venø等[3]对不同发育时期猪胚胎脑的circRNAs进行研究，发现circRNAs在胎猪脑中呈动态表达。Szabo等[62]利用CODE数据检测时发现，人类胎儿脑的发育期间有一些区域的(如额叶皮质)的circRNAs富集明显，并指出这些circ-RNAs在人类发展中有潜在的重要作用。此外，Xu等[65]在接下来的研究中推测，成人和胎儿circ-RNAs组织特异性和发育特异性可能是由组织中circRNAs的不同表达水平决定的。通过研究报道[66-67]，circRNAs在配子发生和子痫前期中也具有重要作用。在猪上的研究也表明，体重和附植位点不同的胎儿间circRNAs的表达水平不同[6]。上述结果也促使研究者们对circRNAs在哺乳动物胎儿发育过程中起的作用更加着迷。然而，迄今为止具体单个circRNAs对胎儿发育调节作用的研究还很少。
4 小结及展望虽然circRNAs的研究兴起不久，但就目前来看已经引起了诸多学者的高度重视。近年来，随着科学技术的发展和研究人员的不懈努力，越来越多研究结果表明，虽然circRNAs是一种广泛存在于生物体中且具有生物调控功能的小分子物质，但它可以通过吸附miRNAs的方式和一些还未发现的方式作为内源性竞争RNA，从而参与调控基因表达。circRNAs调控葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的转运不仅对母体自身生长发育有着重要作用，还对胎儿的出生健康程度、生长状况及生后发育具有重要的指导性作用。简单说，对于三大有机物吸收利用的调控就是对整个生命体活动的调控。因为葡萄糖、氨基酸和脂肪酸是人和哺乳动物最主要的营养物质和能量来源，它们的转运情况是维持生命活动的基础。circRNAs分子经过上述基因调控作用，使得营养物质在母体和胎儿中的转运有条不紊的进行，从而顺利建立完善的母体和胎儿之间的营养调控系统。circRNAs的研究启发人们从基因层面调控妊娠母畜对营养物质的运输和利用，有利于增强母畜体质，进而影响产子数和新生胎儿总数，还能有效提高动物对饲料的利用效率。对食用型动物的circRNAs进行编辑，可以改善动物肉品质。这比调控生长期动物营养搭配更加环保和健康，还有望提高经济收入，节省人力物力，在农业可持续发展方面有重要意义。
目前，有关circRNAs的研究主要集中于生物医学领域，关于circRNAs在畜牧方面的研究相对较少，针对circRNAs对胎盘养分转运和胎儿发育的影响及其作用机制已经成为研究者们亟待解决的问题。
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