动物肠道是已知的最密集的动物体内微生物群落栖息地。肠道微生物包括细菌、古菌、原虫、真菌以及病毒[1],研究表明,每克人的粪样约有109~1010个病毒样颗粒(virus-like particle, VLP)[2],其中噬菌体是肠道病毒组的主要组成[3]。烈性噬菌体感染其宿主菌后,裂解细菌并释放子代噬菌体。烈性噬菌体作为细菌的捕食者,能够直接影响动物肠道内多种细菌的丰度、多样性以及代谢[4-5]。温和噬菌体将其基因组整合到宿主细菌的基因组中,随宿主的复制而复制,并不裂解细菌,其中整合至细菌基因组的噬菌体称为前噬菌体。肠道环境发生改变时,前噬菌体会被诱导进入溶菌周期,裂解细菌[6]。前噬菌体是抗生素抗性基因与细菌毒力因子的一个重要来源[7],并且能编码有利于其宿主菌生存的相关基因[8]。近来研究发现,肠道噬菌体除了能通过影响肠道菌群从而影响机体健康外,与动物机体之间也存在密切的互作关系,因而能直接影响机体的健康。本文将从噬菌体与细菌的互作、噬菌体与动物机体的互作以及肠道噬菌体与机体健康关系几方面展开讨论,综述肠道噬菌体对机体健康影响的研究进展。
1 肠道噬菌体概述了解肠道病毒组成的传统方法是显微镜观察和体外培养,但噬菌体增殖严格依赖宿主菌,而大多数细菌难以在实验室纯化培养,因此通过体外培养方法得到的信息十分有限。近年来,宏基因组学被广泛应用于肠道微生物的研究,大量病毒组数据被挖掘,从而推动了肠道病毒相关的研究。由于噬菌体缺少通用的标记基因,并且噬菌体的基因组很小,平均约30 kb,因此仍难以获得完整噬菌体基因组数据[8]。目前得到的肠道病毒组数据中已知的噬菌体基因序列较少(约为14%~87%),并且大量的噬菌体基因功能尚不清楚[8]。
肠道内丰度最高的是双链DNA噬菌体(主要来自有尾病毒目的肌尾病毒科、长尾病毒科与短尾病毒科)与单链DNA噬菌体(主要来自微小噬菌体科)[9]。肠道中有尾噬菌体目与微小噬菌体科的噬菌体数量往往呈负相关,并且有尾噬菌体与微小噬菌体的比例与机体健康密切相关,在肠道炎症性疾病(inflammatory bowel disease, IBD)患者以及高脂高糖日粮诱导的肥胖小鼠肠道内,有尾噬菌体目噬菌体数量升高,而微小噬菌体科噬菌体数量降低[10-11]。肠道内的RNA噬菌体含量较少,且大部分RNA噬菌体为饮食来源的植物病毒[12-13]。
肠道微生物的空间分布是反映微生物与机体关系的一个重要特征。有研究发现,猪以及人的回肠噬菌体数量要高于大肠及粪样中的噬菌体数量[14-15],暗示不同肠段的噬菌体-细菌动态关系并不完全相同。Kim和Bae[11]的研究表明,小鼠肠腔与黏膜层存在着一些共有的噬菌体以及各自特有的噬菌体,这种差异与肠腔、黏膜细菌组成的差异性有关,并且肠腔与黏膜层的噬菌体对饮食干预的反应也有所不同。但是目前对于肠道噬菌体空间分布的了解仍不够清楚,因此这方面需要更多的研究,从而确定不同肠段、同一肠段不同部位(肠腔、黏膜)噬菌体组成及功能上的差异。
2 肠道噬菌体与细菌的互作婴儿时期肠道细菌与噬菌体的水平剧烈波动,到成年阶段趋于稳定[16-17]。从出生到成年阶段,肠道细菌的多样性增加,而噬菌体的丰度降低[18]。新生儿肠道噬菌体主要来自于食物及周围环境,或者是由肠道新定植细菌内的前噬菌体诱导而来[16]。幼年时期肠道菌群与噬菌体存在“predator-prey dynamics”动态关系,在一些细菌丰度升高后,这些细菌的烈性噬菌体丰度升高,导致这些细菌丰度降低,为其他有竞争关系的细菌提供了生态空间,然后如此循环[19]。在机体早期肠道菌群建立的阶段,烈性噬菌体推动的“predator-prey dynamics”动态使得后来定植的细菌具有发展的空间,对维持肠道中细菌的多样性有重要意义。已有研究表明,早期的外界干预能够对动物肠道菌群造成长期的影响[20-21],因此,未来可能可以通过烈性噬菌体早期干预动物肠道微生物群落,促进机体形成健康的菌群组成。
在健康成人肠道内,细菌与噬菌体会处于较稳定的动态平衡阶段,被感染的细菌不断进化以逃避噬菌体感染(如已被广泛应用于基因编辑的CRISPR-Cas系统)[22],反过来噬菌体也不断进化出新的感染策略(如通过合成抗CRISPR蛋白干扰CRISPR-Cas系统)[23-24]。肠道中占主导地位的温和噬菌体能够赋予宿主菌抗双重感染的能力,能够在细菌之间转导抗生素抗性基因与细菌毒力因子[7],并且能编码糖类代谢、维生素和辅酶因子相关的基因[8],这些因素都能为宿主菌的生存提供优势。因此,肠道中噬菌体与细菌的动态关系影响着动物宿主的营养代谢与机体健康。同时,动物宿主的肠道环境及代谢发生改变能够诱导温和噬菌体进入溶菌周期,影响噬菌体与菌群的动态关系[6]。
3 噬菌体与机体的互作 3.1 噬菌体黏附机体黏膜黏膜屏障是机体的第一道免疫防线,也是一些病原微生物入侵机体的门户,因此黏膜屏障抵抗细菌的能力对机体的健康至关重要。Barr等[25]研究表明,在人口腔和小鼠肠道黏膜表面的噬菌体数量均要高于黏膜周围环境,并且黏附的噬菌体能通过裂解细菌的方式显著减少细菌对上皮细胞的黏附和侵袭,从而保护上皮细胞免受细菌的感染。此外,Barr等[26]还发现,噬菌体由于其能黏附到黏蛋白上而呈现次扩散运动,并且当细菌浓度较低时,这种运动能增加噬菌体与细菌相遇的机会并加强噬菌体的抑菌作用。机体肠道内栖息着数量庞大的细菌与噬菌体,肠道黏膜抵抗细菌的侵袭对机体健康尤为重要,因此噬菌体黏附肠道黏膜的能力可能对机体肠黏膜起到重要的保护作用。
3.2 噬菌体通过多种机制穿过肠道上皮有研究报道,在健康人体的血液中检测到噬菌体[27-29],另有研究表明,在小鼠、大鼠和人口服或小肠灌输噬菌体后可在其血液、淋巴及内脏中检测到噬菌体[30-32],暗示着肠道噬菌体能够穿过上皮细胞层渗透至血液、淋巴以及内脏中。Nguyen等[33]的体外研究证实了细胞对噬菌体的转胞吞作用,并且被转运的噬菌体数量随着时间的增加而增加。目前研究表明,肠道噬菌体能通过多种机制穿过上皮层:(1)当肠道产生炎症时,肠道受损、上皮通透性增加,噬菌体通过受损的部位穿过上皮屏障[34];(2)通过感染细菌,随着细菌穿过上皮屏障[35];(3)噬菌体与细胞表面受体结合,通过受体介导的细胞内吞作用穿过上皮屏障[36];(4)噬菌体通过巨噬细胞非特异性的吞噬穿过上皮屏障[37-38]。
3.3 噬菌体与动物机体的免疫调节噬菌体能够引起动物宿主免疫反应以及调节宿主免疫。早在1962年即有研究发现,一株噬菌体ΦX174能引起豚鼠机体免疫应答,且免疫反应迅速,在初次接种24 h后即能在血清中检测到抗ΦX抗体[39],同时,这种噬菌体也能引起新生儿和儿童产生抗体[40]。另有研究表明,注射与口服噬菌体引起免疫应答的时间与产生的免疫球蛋白类型均有所不同。当小鼠被注射T4噬菌体的头部蛋白Hoc与gp23后,血清中的IgM和IgG分别于第5和第40天达到峰值[41]。当小鼠口服T4噬菌体时,血清中的IgG和肠道中IgA分别在第36和第79天达到峰值,但血清中的IgM水平并没有显著变化[42]。机体产生的抗体在体内和体外均减弱噬菌体的抗菌作用,并且机体的补体系统能协同IgM和IgG抗体清除血液中的噬菌体[41]。除了能引起机体免疫应答,噬菌体能够在体外抑制人T细胞的活化和增殖[43],但其在体内是否对T细胞有着相同的作用还未知。噬菌体能够被树突状细胞吞噬[44],暗示着噬菌体抗原能被树突状细胞呈递给T细胞,进而引起细胞免疫反应以及细胞因子的释放。同时,噬菌体具有抗炎作用,其尾部蛋白能减少由LPS引起的炎症反应[45];此外,由于噬菌体的杀菌作用,应用噬菌体治疗能显著降低受细菌感染个体的炎性细胞因子水平[46-47]。以上的研究均表明,噬菌体与机体免疫关系密切。由于肠道内存在着数量巨大的噬菌体,并且肠道噬菌体能够穿过肠道黏膜屏障进入机体内部,因此肠道噬菌体可能对机体免疫有着重要的调节作用。
4 肠道噬菌体与机体健康 4.1 肠道噬菌体与肠道健康不同个体间噬菌体组成差异大,但在健康个体间存在着一些共有噬菌体[4, 10, 48],组成“健康肠道噬菌体组”(healthy gut phageome),当这些噬菌体发生改变时,可能预示着IBD[10]等疾病的发生。Dutilh等[49]通过分析2014年前发表的病毒组数据库发现一株高丰度的噬菌体crAssphage,人粪样病毒组数据中90%的reads能比对到crAssphage基因组。另有研究调查来自不同地区的人肠道病毒组数据,发现有少数核心噬菌体(core phage)存在于50%以上的健康个体中,还有一部分噬菌体(common phage)存在于20%~50%的健康个体中,并且这些噬菌体在IBD患者中减少40%[48]。因此,笔者认为这些噬菌体组成了“健康肠道噬菌体组”,然而,这些噬菌体的功能及其对机体健康的影响还不清楚。
IBD是一种人慢性肠道炎症性疾病,与健康个体相比,IBD患者的肠道细菌丰度和多样性降低,但噬菌体的丰度及多样性增加,说明肠道噬菌体的变化并不是简单的由于其宿主菌数量增加而引起的[10]。肠道噬菌体丰度及多样性的增加可能是由于肠道中的前噬菌体被诱导进入溶菌周期,或者是由于炎症性肠道中存在“predator-prey dynamics”动态,检测样品时噬菌体丰度正处于较高的时期[10]。目前还无法确定IBD病人的肠道噬菌体组成发生改变是疾病状态导致的结果还是疾病的起因,但可以确定的是,肠道噬菌体组成的改变会从多方面影响肠道中菌群的结构和功能。并且IBD患者最基本的病症就是慢性肠道炎症,患者肠道受损、上皮通透性增加,导致机体更容易受到致病菌、细菌裂解产生的抗原以及噬菌体的影响,从而加剧炎症反应[10]。因此,确定肠道中前噬菌体的诱导因素,有助于深入了解肠道噬菌体变化的原因及噬菌体的变化对肠道微生态的影响。同时,通过利用动物模型来验证IBD患者肠道内噬菌体与细菌是否存在“predator-prey dynamics”或者其他动态关系也十分重要。
目前粪便移植被认为是治疗肠道微生态紊乱的有效手段之一[50-51],该方法能有效地治疗由艰难梭状芽孢杆菌感染引起的肠病[52],对肠道炎症性疾病[53]、肠道易激综合征[54]以及代谢综合征[55]也有一定的治疗作用。目前的研究发现,肠道噬菌体在粪便移植治疗肠道疾病中可能也发挥了一定的作用。Broecker等[56]追踪艰难梭状芽孢杆菌感染患者在接受粪便移植治疗后几年内的情况,发现有一些噬菌体也伴随粪便移植进入患者体内;Chehoud等[57]发现,在溃疡性结肠炎患者接受粪便移植后,有32株噬菌体移植到患者体内,并且相比有尾噬菌体目,其他科噬菌体以及微小噬菌体科噬菌体,长尾噬菌科的噬菌体能更有效地移植。2017年最新的研究发现,移植健康人体的粪样滤液(主要为病毒样颗粒)同样能够有效治疗艰难梭状芽孢杆菌感染,并且宏基因组分析结果表明,粪样滤液移植使艰难梭状芽孢杆菌感染患者的肠道噬菌体组成更接近健康个体的肠道噬菌体组成[58]。此外,Zuo等[59]发现,艰难梭状芽孢杆菌患者与正常人相比,有尾噬菌体目噬菌体的丰度较高,然而多样性较低,这与IBD患者的肠道噬菌体组特征一致。当艰难梭状芽孢杆菌患者在接受粪便移植治疗时,若捐赠者与患者相比拥有更高多样性的有尾噬菌体,那么移植后的治疗效果会更显著,反之若捐赠者的有尾噬菌体多样性较低,超过一半的患者在接受粪便移植后会复发,暗示着粪便移植过程中有尾噬菌体的丰度及多样性对治疗效果有较大的影响[59]。
4.2 肠道噬菌体与代谢性疾病研究表明,肠道菌群与肥胖症、糖尿病等代谢性疾病有着密切的关系[60],而噬菌体作为影响肠道菌群组成与代谢的重要因素之一,可能在代谢性疾病的发生或发展中也起着一定的作用。近期Ma等[61]的研究发现,Ⅱ型糖尿病(T2D)患者的肠道噬菌体数量显著高于对照组,同时发现了7个噬菌体分类单元与T2D密切相关,并且该研究还表明,肠道噬菌体与细菌之间存在十分复杂的关系,T2D患者体内肠道噬菌体的变化并不是简单的由于其宿主菌的改变而引起的,暗示着T2D患者体内存在其他机制影响着肠道噬菌体组。Zhao等[62]调查研究Ⅰ型糖尿病(T1D)易感儿童和正常儿童肠道细菌和病毒宏基因组学发现,T1D易感儿童在自身免疫疾病发生之前其肠道病毒组就已经发生改变,并且随着年龄增长两组噬菌体丰度差异性增大,该研究同时找到了与T1D密切相关的噬菌体基因组序列。T1D患者在血清发生转变之前肠道菌群未发生显著的改变[63],但肠道噬菌体的多样性与丰富度显著降低[62],暗示T1D患者在自身免疫疾病发展过程中肠道菌群的变化有可能是由血清转化之前噬菌体的变化引起的。Ma与Zhao等[61-62]的研究暗示了噬菌体组在糖尿病的发展中有着一定的作用,为人们研究代谢性疾病提供了新的视角,然而关于噬菌体组与肥胖症及其他代谢性疾病的研究较少,因此还需要进一步去探究噬菌体组与代谢性疾病的关系,尤其是疾病发生之前肠道噬菌体组的特定变化,对研究疾病的发生及发展有着重要意义。
5 小结与展望噬菌体由于是细菌的捕食者而被熟知,在过去的研究中,人们更多的关注噬菌体-细菌两者的互作关系,而近几年越来越多的研究表明,噬菌体能直接影响动物宿主,这使得人们逐渐关注噬菌体-细菌-宿主三者间的互作关系,为研究疾病的发病机理提供了新的视角。尽管近些年的研究使我们对肠道噬菌体功能的认识有了很大的突破,但还只是冰山一角,病毒组数据仍有大量噬菌体序列被遗漏,已发现的病毒组数据中还有大量未知的噬菌体有待挖掘,并且对肠道噬菌体的了解还只是停留在不同个体及不同健康状态下的差异性,对噬菌体-细菌-宿主三者互作关系的了解还不够充分,肠道噬菌体在机体健康中发挥的具体作用及其机制也尚不清楚。因此,需要更完善的肠道噬菌体组数据以及更多的体外模型去探索肠道噬菌体与细菌、宿主的动态关系及其发挥的作用,以期利用噬菌体改善机体健康。
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