2. 福建省福州市动物疫病预防控制中心, 福州 350009
2. Fuzhou Animal Disease Control Center, Fuzhou 350009, China
禽源呼肠孤病毒均属呼肠孤病毒科，正呼肠孤病毒属成员。以S1133株为代表的鸡源禽呼肠孤病毒(avian reovirus, ARV)能引起鸡病毒性关节炎、慢性呼吸道疾病、产蛋下降、矮小综合征和吸收不良综合征等疾病，造成病鸡生长缓慢，免疫抑制及其他细菌性、病毒性疾病的继发感染，常常给养禽业带来重大经济损失[1-4]。经典型番鸭呼肠孤病毒(muscovy duck reovirus, MDRV)致病的发病率和死亡率也极高。鸭感染MDRV后，表现为软脚、肝脾表面有大量小白点、肾肿大出血等病理变化，耐过后成为僵鸭[5-6]。尤其是，新发现的新型鸭呼肠孤病毒(novel duck reovirus, NDRV)不仅感染宿主范围更广，而且毒性更强。NDRV可以感染北京鸭、番鸭、樱桃谷鸭和驯化野鸭等各种品种的鸭，病鸭主要的病理变化为肝出血坏死、脾肿大坏死[7-11]。禽源呼肠孤病毒病的流行，严重制约着我国家禽和水禽产业的健康发展。
ARV最早于1954年在患病鸡的消化道和呼吸道内分离到[12]；MDRV首次在南非发现，随后于1972年在法国分离得到[13]；而NDRV是2005年以来发现的新型禽源呼肠孤病毒，从2009年开始陆续分离到多株病毒[10]。自此，国内外学者对此类病毒的病原学、流行病学、临床症状及病理学等方面展开了较为全面的研究。然而，对禽源呼肠孤病毒分子致病机制的研究仍处于发展阶段。明确禽源呼肠孤病毒的致病机制是治疗和防控该病的先决条件。近年来，已经有很多学者在这方面做了大量的研究工作，特别是对禽源呼肠孤病毒感染诱导宿主免疫应答的研究，取得了较大进展。这些成果都为禽源呼肠孤病毒病的防治提供了新的研究思路与方向，具有十分重要的意义。
1 禽源呼肠孤病毒基因组结构禽源呼肠孤病毒粒子均呈球形、正二十面体对称、双层衣壳、无囊膜，直径60~80 nm。它们的基因组都是由10个基因片段组成的双链RNA，根据电泳迁移率的不同分为三组：小片段(S1~S4)、中片段(M1~M3)和大片段(L1~L3)。除了以上共同的特征外，ARV、MDRV和NDRV还具有各自的特异性。其中，S基因的差异较大。如在ARV和NDRV中是由S1基因编码σC蛋白、P10蛋白和P17蛋白(NDRV为P18蛋白)，而在MDRV中则是由S4基因编码，且仅编码σC和P10两种蛋白。比较ARV、MDRV和NDRV编码的这些蛋白氨基酸相似性均很低。DRV-TH11株σC蛋白与ARV S1133株、MDRV 815-12株的氨基酸相似性分别为26.8%、41.6%；P10的氨基酸相似性分别为26.8%、3.2%；P18与ARV S1133株P17的相似性为11.6%[7]。另外，NDRV NP03株的S2和S4基因序列与MDRV的相似性高于ARV，但是S3基因序列与ARV和MDRV的相似性均较低，其编码的σB蛋白氨基酸相似性也都在70.4%以下[9, 14]。病毒的基因组结构与病毒毒力、致病性和对宿主的感染力等有一定的相关性，因此确定禽源呼肠孤病毒基因组结构是深入研究病毒致病机制的必要基础。
2 禽源呼肠孤病毒诱导宿主天然免疫应答天然免疫应答是宿主抗病毒感染的第一道屏障，主要通过宿主的模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)对病原相关模式分子(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)进行特异性识别，从而启动下游信号级联反应，诱导产生干扰素、炎性细胞因子和趋化因子等。干扰素与相应的干扰素受体结合后，激活JAK-STAT信号通路，最终使干扰素刺激基因(interferon stimulated genes，ISGs)的表达大量上调，实现抗病毒作用[15-18]。因此，现在越来越多的学者开始关注禽源呼肠孤病毒感染与宿主天然免疫应答之间的关系。
2.1 ARV诱导宿主天然免疫应答众所周知，禽流感病毒、新城疫病毒、鸡传染性支气管炎病毒和禽坦布苏病毒等感染都可以激活宿主的PRRs，诱导天然免疫应答[19-23]。国内外近两年的研究结果显示，禽源呼肠孤病毒感染也能诱导干扰素的产生(表 1)。J. Benavente带领的课题组长期从事ARV的相关研究，组内I. Lostalé-seijo等发现感染ARV的鸡胚成纤维细胞(CEF)能够高效表达Ⅰ型干扰素(IFN-α和IFN-β)[24]。此外，学者研究发现感染ARV的细胞诱导干扰素的产生需要病毒脱壳，而不是病毒基因的表达。至于病毒脱壳之后，诱导产生干扰素的具体机制还不清晰。可以推测的是，被细胞PRRs识别的PAMPs应该是ARV在内涵体脱壳过程中的产物或暴露出来的病毒组分。因为呼肠孤病毒的核心必须穿过内涵体膜到达细胞质，完成病毒基因的表达，所以识别PAMPs的细胞PRRs可能是与内涵体相关的PRRs或者是细胞质内的PRRs，如Toll样受体、RIG-Ⅰ样解旋酶受体(RIG-like helicases，RLHs)等。最近，黄莉等的研究结果证实TLR3、TLR5、TLR7、TLR15和TLR21在ARV感染致病过程中发挥作用[25-27]。这些TLRs在不同组织器官中的表达变化情况不尽相同。在ARV感染早期，鸡关节中这些TLRs表达均显著上调；免疫器官中以TLR3和TLR7的表达升高为主；心和肝中则以TLR7和TLR15的表达为主。
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表 1 禽源呼肠孤病毒诱导宿主天然免疫相关分子表达 Table 1 The molecules involved in host innate immune response that induced by avian-origin reovirus |
禽源呼肠孤病毒感染同样可以诱导炎性细胞因子的表达。ARV感染初期可激活PI3K/Akt/NF-κB和STAT3信号通路，导致炎症反应[28-29]。研究发现ARV感染早期(16 h内)能够引起Vero、DF1细胞中IL-1β、IL-6的表达量显著上调。而且，IL-1β和IL-6还是调节趋化反应的重要炎性因子，能够诱导感染ARV的单核细胞U937发生细胞迁移[28]。IL-8在整个感染过程中变化不明显。ARV感染CEF细胞后，IL-1β、IL-6、IL-17、IL-18、TNF-α和IFN-γ在mRNA水平发生变化：IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α和IFN-γ在感染早期(6 h内)迅速上调，随后下降，在感染中后期(36~60 h)又大幅度上调。然而，IL-18在整个感染过程中表达量较低，且在中后期有下调趋势[30-32]。在体内试验中，雏鸡感染ARV后，跗关节IL-1β、IL-6和IFN-γ表达持续上调，而外周血中IL-2的含量明显降低[31, 33]。已有的研究结果表明炎性细胞因子在ARV感染的不同阶段、感染的不同细胞和组织中表达量不一样，在机体病理损伤和炎症反应中可能发挥了重要作用。
以上结果表明，ARV感染可以激活宿主不同组织器官中不同Toll样受体介导的信号通路，进而通过诱导产生干扰素和炎性细胞因子等抵御ARV的入侵和感染。另外，已知哺乳动物感染呼肠孤病毒，宿主可启动一些ISGs的大量表达，以抵抗病毒侵犯[34-35]。同样，ARV感染也能诱导ISGs——Mx和双链RNA依赖的蛋白质激酶PKR(the interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase)高表达，发挥抗病毒作用[24]。但是，是否还有其他ISGs参与抗ARV感染过程，以及它们是如何发挥作用的仍不清楚。
禽源呼肠孤病毒感染引起宿主天然免疫应答的同时，病毒为了保护自身的生存和复制也进化出相应的拮抗策略。现已确定ARV的σA蛋白具有拮抗干扰素诱导的抗病毒功能[36-38]。进一步研究发现，σA蛋白通过下调PKR激酶的活性发挥作用。σA能与双链RNA结合，且具有不可逆转性，因此能有效防止ARV被细胞的免疫系统识别，进而影响干扰素产生，形成免疫抑制。σA阻碍PKR的激活也与其双链RNA结合能力相关，将σA突变后(R155A，丧失双链RNA结合能力的σA)，PKR电泳迁移率变慢，发生磷酸化。此外，许多学者还报道了ARV的σC蛋白和p10蛋白具有诱导细胞凋亡的能力[39-40]、ARV的σA和σNS蛋白能调控PI3K/Akt信号通路[29]、ARV的p17蛋白可引起细胞自噬[41-42]，最终促进病毒复制。
2.2 MDRV诱导宿主天然免疫应答本实验室研究发现MDRV感染同样能够激活宿主抗病毒天然免疫应答[43]。我们通过体内、体外试验证明，MDRV感染可迅速诱导Ⅰ型干扰素和Ⅲ型干扰素的表达，从而启动IFITM1、IFITM3、IFIT1、IFIT2、IFIT3、ISG15和OASL等ISGs的大量表达，实现抗病毒作用。通过细胞转染技术证实，MDRV的基因组RNA是激活宿主天然免疫的主要因素，而非病毒蛋白。接着，运用RNA干扰技术，确定了MDRV诱导干扰素的表达主要依赖于RIG-Ⅰ、MDA5和TLR3介导的信号通路；并且下游的接头蛋白VISA/IPS-1/MAVS和转录因子IRF7、NF-κB也参与了抗病毒过程(图 1)。赵赫的研究结果也与我们的报道相一致，他发现DRV进入樱桃谷雏鸭体内可被RIG-Ⅰ和TLR3识别，而且法氏囊中相关信号分子的表达水平比脾和胸腺高，可见法氏囊是樱桃谷雏鸭发挥主要抗DRV作用的免疫器官[44]。另外，采用RNA测序技术获得感染/不感染MDRV雏番鸭脾的转录本。对数据进行GO分析，有214条差异表达基因涉及天然免疫应答反应，其中86条在MDRV感染后表达水平升高，包含IFN-α、IFN-γ、STAT、RIG-Ⅰ、LGP2和TLR4等，这些基因参与了JAK-STAT、RIG-Ⅰ以及TLR介导的信号通路[45]。更有意义的是，我们发现IFN-β和IL28A能明显抑制MDRV的复制，说明Ⅰ型干扰素和Ⅲ型干扰素在抗MDRV感染过程中起着至关重要的作用，具有临床应用价值。
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图 1 MDRV感染诱导宿主天然免疫应答信号通路 Figure 1 The signaling pathway of host innate immune responses induced by MDRV |
在诱导宿主分泌炎症因子方面，MDRV感染能抑制番鸭机体分泌IL-1、IL-2、IL-4和IL-6，但TNF-α的含量一直呈上升趋势[46-49]，说明TNF-α在MDRV感染的病程中起到重要作用，可能是造成机体病理损伤与急性炎症反应的关键物质。在拮抗宿主抗病毒免疫反应方面，研究报道MDRV的p10.8蛋白和σNS蛋白发挥了重要作用。p10.8蛋白可诱导番鸭成纤维细胞以及Vero E6细胞发生细胞凋亡[50]。σNS蛋白可引起细胞自噬，最终促进病毒复制[51]。至于是否还有其他病毒蛋白质参与拮抗宿主免疫应答还需要继续深入开展研究。
2.3 NDRV诱导宿主天然免疫应答2016年，N. Li等报道NDRV可以诱导IFN-α、IFN-β和IFN-γ产生，进而刺激Mx、PKR和OAS大量表达[8]。而且，识别NDRV的PRRs和接头蛋白与MDRV的相同，也是RIG-Ⅰ、MDA5、TLR3和VISA(表 1)。但是，RIG-Ⅰ、MDA5和VISA在不同的器官表达水平差别较大：它们在肝中表达水平呈不同程度的上调趋势，相反在脾中表达均下调。说明不同的器官对NDRV的反应不同，这可能与PRRs在各组织中的分布情况以及NDRV拮抗宿主天然免疫机制相关。值得注意的是，TLR3及其相应的接头蛋白TRIF(Toll/IL-1 receptor-domain-containing adapter-inducing IFN-β)在肝和脾中的表达均明显上调。此外，上海兽医研究所刘光清研究员带领的课题组报道，北京鸭、金定鸭、番鸭以及鸡体内的TLR3氨基酸序列相似度很高，且广泛分布于各组织中[52]。感染DRV后，鸭脾、肝、肺以及脑内TLR3的mRNA水平明显升高。以上结果表明TLR3在宿主抗禽源呼肠孤病毒感染过程中发挥重要作用。
NDRV感染后，炎性细胞因子在机体不同器官中的表达量也有所差异。如樱桃谷鸭感染NDRV后期，肝中IL-1β和IL-8表达上调，IL-6表达下降；而脾中IL-1β和IL-6表达下降，IL-8表达上升[8]。IL-1β和IL-6都是调控免疫应答的重要因子，它们在免疫器官中的表达量降低将直接影响后续的适应性免疫应答，这可能是NDRV感染引起免疫抑制的原因之一。目前，还鲜有NDRV相关蛋白与宿主免疫系统相互作用的相关研究报道。
3 禽源呼肠孤病毒抑制宿主适应性免疫应答近十几年来，人们对禽源呼肠孤病毒感染的宿主适应性免疫应答进行了大量研究，为禽源呼肠孤病毒病的防治提供了重要依据。研究证明，禽源呼肠孤病毒为免疫抑制性病毒，感染后可对免疫器官产生不同程度的损伤，影响宿主免疫功能。ARV感染可引起鸡法氏囊和胸腺萎缩、结缔组织增生、异嗜性细胞和淋巴细胞浸润；脾肿胀、淋巴细胞增生、基质细胞增多；以及诱发免疫器官细胞凋亡[53-54]。而且有研究报道，ARV感染SPF鸡21 d后，CD4+和CD8+ T细胞数量明显下降，提示ARV感染可能抑制了T细胞功能[55]。番鸭感染MDRV的特征病理变化表现为肝和脾出现大量灰白色坏死点，法氏囊萎缩，且免疫器官中淋巴细胞、浆细胞出现不同程度的凋亡[56]。MDRV感染早期宿主的细胞免疫功能受到严重影响，外周血淋巴细胞转化率显著下降[57]。禽源呼肠孤病毒抑制了机体的免疫功能，降低了抗体形成能力，并增加了机体遭受其他病原侵害的可能，因此增强机体的免疫功能是防制该病的一个重要途径。
国内外开展了许多关于禽源呼肠孤病毒病灭活疫苗、活疫苗和基因工程疫苗的研究工作，并取得了一定成果。目前，市面上已有多种禽呼肠孤病毒病灭活疫苗和弱毒疫苗。弱毒苗应用较多的主要是S1133株和UM0207株。J. Meanger等证实免疫ARV弱毒疫苗的种鸡可将中和抗体经卵黄传给后代雏鸡，以有效防止后代雏鸡在感染相应病毒时发生腱鞘炎，该保护率可达80%[58]。胡奇林和陈少莺等于2001年首次成功研制出了番鸭呼肠孤病毒病活疫苗，肌内免疫保护率达90%以上，口服免疫保护率为85.7%；林锋强等研究发现，该疫苗免疫番鸭后主要通过诱导细胞免疫应答，增强胸腺细胞免疫功能抵抗病毒感染，对体液免疫功能无显著作用。此外，免疫活疫苗后番鸭外周血CTL细胞杀伤活性也明显增强[59]。
基因工程疫苗是禽源呼肠孤病毒病疫苗研究的另一个方向。禽源呼肠孤病毒的σB和σC蛋白具有很好的免疫原性，能够刺激机体的体液免疫应答，产生中和抗体[60-63]。因此，σB和σC蛋白成为设计基因工程疫苗的主要参考依据。值得一提的是，随着对抗原表位研究的不断深入，人们逐渐将视线转移至抗原表位亚单位疫苗。哈尔滨兽医研究所王笑梅研究员带领的团队通过制备ARV σB和σC蛋白单克隆抗体，分别对其对应的抗原表位进行分析。他们发现单克隆抗体1F4和1H3-1分别能够识别σB特异性的抗原表位21KTPACW26和32WDTVTFH38，单克隆抗体2B5能够识别σC抗原表位45ELLHRSISDISTTV58，进一步研究表明45ELLHRSISDI54是最小的线性B细胞表位，且具有型特异性[64-65]。D. Goldenberg等也发现ARV σC蛋白122—326位氨基酸残基序列可以诱导高水平的抗ARV抗体，他们认为该片段是制备ARV亚单位疫苗的最佳多肽[66]。M. Liu等制备了四个抗MDRV σB蛋白的单克隆抗体(1E5、2F7、4E3和5D8)，它们能够识别σB蛋白的抗原表位A和B[67]。虽然以上成果仍处于实验室研究阶段，但是这些抗原表位的鉴定对禽源呼肠孤病毒抗原表位亚单位疫苗的研制具有潜在的应用价值。
4 小结与展望从禽源呼肠孤病毒发现至今，研究人员已经对此类病毒的致病机制进行了大量研究工作。抗病毒天然免疫信号转导通路及相关调控分子是免疫学领域学者关注的研究热点。但是，在禽源呼肠孤病毒诱导宿主天然免疫应答方面，仍存在着许多值得深刻探索的问题。如寻找参与抗ARV过程中TLRs信号通路激活的关键下游分子；探究上调的ISGs发挥作用的具体机制。至今，禽源呼肠孤病毒各编码蛋白与宿主免疫系统的互作研究相关报道较少，尤其是NDRV，笔者认为可深入开展这方面的研究，以期为设计抗病毒药物新靶标提供参考依据。
过去几十年的研究表明，禽源呼肠孤病毒会损伤机体的免疫器官，抑制体液免疫和细胞免疫功能。因此，如何提高机体的免疫力成为预防禽源呼肠孤病毒病的重中之重。接种疫苗，激发机体产生特异性抵抗力，是一种极为有效的办法。现在临床应用的禽源呼肠孤病毒疫苗主要是传统常规疫苗。开发基因工程疫苗技术是近年来新发展的一项具有应用前景的生物技术。各国学者已将此技术应用于预防禽源呼肠孤病毒病，虽仍未市场化，但研制安全、高效的新型基因工程疫苗已成为发展趋势。
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