野生型p53诱导的磷酸酶1(Wild-type p53-induced phosphatase1，Wip1)，也叫Ppm1d(Protein phosphatase, Mg2+/Mn2+ depedent 1D)，是一种丝苏氨酸磷酸酶，属于PP2C(The type 2C family of protein phosphatases)磷酸酶家族成员。M. Fiscella等发现在电离辐射处理的p53(Transformation related protein 53)阳性细胞中Wip1迅速被诱导表达，提出Wip1是p53的直接靶因子[1]。Wip1在DNA损伤修复中起作用，是DNA损伤检验点的一个负反馈调控因子。DNA损伤反应网络中的许多关键分子已被证明为Wip1的直接靶因子，包括P53、Atm(Ataxia telangiectasia mutated)、Mapk(Mitogen-activated protein kinase)、Chk2(Checkpoint kinase 2)、γ-H2AX(H2A histone family, member X)等[2-5]。由于DNA损伤检验点能保护增殖细胞的基因组稳定并能防止细胞转型，这对控制肿瘤方面起重要作用，因此研究者对Wip1在肿瘤发生中的作用也进行了大量研究，结果发现Wip1是一个原癌基因，在多种肿瘤组织及细胞系中高表达，敲除或抑制Wip1表达后能促进癌细胞凋亡，如膀胱癌[6]、神经母细胞瘤[7]、乳腺癌[8]、肝细胞癌[9]、鼻咽癌[10]、胃癌[11]等，因此对其靶向抑制有望成为治疗癌症的手段之一。
为解析Wip1在哺乳动物体内生理和病理过程中的作用及机制，多国学者制备了基因敲除小鼠，并从不同角度探讨了Wip1的生物学功能。敲除Wip1的雄性小鼠平均寿命明显下降，仅为96周，最长122周，而野生型雄性小鼠平均寿命128周，最长162周，差异显著[12]。后续研究发现Wip1与很多生理过程和病理条件相关，如中性粒细胞迁移和炎症[13]，B细胞发育[14]，造血干细胞稳态[15]，有丝分裂[16]，肥胖和动脉粥样硬化[17]，最明显的Wip1敲除鼠的两个表型为雄性生殖器官发育不良和精子发生障碍，从而导致繁殖能力降低[12]。此外，近来的研究还发现Wip1参与调控自噬[17]、衰老[18]、成年神经发生[19]、肝再生[20]等。这些研究证实了Wip1在多种生理过程和病理条件中的重要作用，而Wip1在体内各系统中的具体作用机制仍有待进一步挖掘。本文对近年来Wip1敲除小鼠在生殖系统、免疫系统、内分泌系统、神经系统中的表型及初步机制研究进行了综述，以便为进一步研究Wip1的生物学功能及更好地了解哺乳动物的生理和病理过程的发生机制提供理论参考。
1 Wip1敲除小鼠生殖系统表型及机制2002年，J.Choi等[12]检测到Wip1在小鼠各组织中均有表达，但在睾丸中表达量更高。Wip1-/-小鼠能够存活，但同Wip1+/-和Wip1+/+小鼠相比，出生后的雄性敲除小鼠表现出体型明显减小，体重显著减轻；睾丸体积和重量明显减小；与野生型小鼠交配出生的后代数明显减少，有的甚至没有生出后代，亦即Wip1-/-雄性小鼠繁殖能力下降；组织病理学结果显示曲细精管退化，失去了正常的细胞结构，缺少成熟精子，并呈现空泡化。附睾萎缩，精子量显著减少。因此，Wip1敲除导致雄性小鼠繁殖能力下降，很可能是精子数量减少所致。
D.Fillipponi等[21]也发现Wip1-/-小鼠睾丸组织切片显示出结构异常，曲细精管变窄，伴随大部分的分化型生殖细胞缺失；附睾中精子数量也减少。此后进一步的机制研究，发现敲除Wip1导致生殖细胞中的Wip1直接靶因子Atm持续磷酸化激活[22]，因此制备了Wip1-/-Atm+/-小鼠，对其进行表型分析发现，敲除Atm一个等位基因即可逆转Wip1-/-小鼠睾丸缺陷表型，表现为睾丸形态和大小均与野生型小鼠相似；曲细精管结构恢复正常；精母细胞和精子细胞数均与野生型相似；附睾中的精子数量也和野生型接近；随后的交配试验也显示恢复正常的繁殖能力；转录组分析显示将近80%差异表达基因恢复到野生型水平。说明敲除Wip1导致精子发生缺陷及生殖能力下降的分子机制很可能是因为激活了ATM信号通路。
此外，最新的研究指出Wip1直接去磷酸化NLK(Nemo-like kinase)并增加Wnt(Wingless-type MMTV intergration site family)活性，进而直接参与了生殖细胞发育[23]。Wip1磷酸酶活性可直接导致Wnt反向调控因子NLK的去磷酸化失活，而NLK能磷酸化LEF1(Lymphoid enhancer factor 1)，即Wip1去磷酸化NLK降低了NLK激酶活性，并随之降低LEF1磷酸化，最终导致Wnt信号增强。进一步检测发现Wip1和NLK均在睾丸组织中有较高表达水平，因此通过胚胎干细胞向生殖细胞分化体外模拟生殖细胞发育过程，并检测到分化过程中生殖细胞标志基因Ddx4(DEAD box polypeptide 4), Nanos3(Nanos homolog (Drosophila)), Dnd1(DND microRNA-mediated repression inhibitor 1)和Sox17(SRY(Sex determining region Y)-box 17)[24-29]表达水平增加，与此同时，Wip1表达量增加，NLK表达量并未增加。在Wip1-/-胚胎干细胞中，这些生殖细胞标志基因的表达均受到抑制，Wnt靶基因Axin、Sp5(Trans-acting transcription factor 5)、Ccnd1(Cyclin D1)表达也明显受到抑制[30]。这些结果说明Wip1很可能是通过促进Wnt信号通路的表达而调控生殖细胞发育，进而影响雄性小鼠繁殖能力。因此，Wip1通过促进Wnt信号通路的表达以及抑制ATM信号通路的激活参与雄性小鼠生殖细胞发育，进而在雄性小鼠精子发生过程起重要作用。
2 Wip1敲除小鼠免疫系统表型及机制2002年，J. Choi等[12]发现敲除Wip1后约有5%的小鼠出现免疫力缺陷，表现为溃疡性皮肤病变，且随着时间的推移，超过25%的Wip1-/-小鼠出现充满液体的颈部脓肿，多个器官的炎症水平增加；还发现一些8~11月龄的Wip1-/-小鼠脾肿大为野生型的3~7倍；组织病理学检测显示，淋巴器官(淋巴结、脾、骨髓)出现骨髓和浆细胞增生；病毒感染试验显示，Wip1-/-雄性小鼠在感染后11 d全部死亡，而Wip1+/-雄性小鼠在感染后12~15 d却能够恢复健康；T细胞和B细胞促有丝分裂刺激增殖反应试验结果表明，Wip1-/-小鼠的T细胞和B细胞都有部分功能受损。
M. L. Schito等[31]进一步研究了Wip1-/-小鼠出现免疫力缺陷的分子机制，他们发现Wip1缺陷导致胸腺细胞减少50%~70%。虽然8月龄的Wip1-/-小鼠T细胞数正常，但年龄更小的Wip1-/-小鼠脾中T细胞数明显减少。而在3月龄以后的Wip1-/-小鼠，其胸腺大小和组织学特征与野生型并无差异，说明Wip1-/-小鼠早期的T细胞发育过程存在缺陷。此外，Wip1-/-小鼠中增大的胸腺细胞比例高于野生型，更多的细胞处于S/G2/M期；分离的胸腺细胞发生自发凋亡的比例高于野生型2倍，并伴随凋亡因子Bcl-XL表达量增高。研究者还发现Wip1缺失导致p53水平升高，而去除p53后，异常的胸腺表型得以恢复，说明Wip1下调胸腺中p53激活水平以维持正常的T细胞发育。此后，在2013年，L.N.Sun等[32]对T细胞发育中起关键作用的胸腺上皮细胞分化和活性调控的分子机制研究中发现Wip1-/-小鼠胸腺上皮细胞比例和细胞数均显著低于对照组，并证明Wip1敲除选择性地影响髓质胸腺上皮细胞发育和成熟。进一步研究发现Wip1表达缺失影响成年小鼠胸腺再生，降低胸腺上皮细胞增殖和分化动力学。分子机制研究揭示，Wip1通过p38MAPK/CD40信号通路调控胸腺上皮细胞分化。说明Wip1调控成年小鼠髓质胸腺上皮细胞的发育、成熟、稳态及功能，进而参与调控T细胞发育。
2015年，W.W.Yi等[14]试图解析Wip1在B细胞发育中的调控作用，发现Wip1-/-小鼠外周免疫组织(包括外周血、脾、淋巴结)和骨髓中B细胞数量显著减少，具体表现为骨髓中各级B细胞(pro-B、pre-B、immature B和mature B细胞)数量均明显减少，B细胞早在pre-B细胞阶段即出现发育缺陷。同时，他们发现Wip1-/-小鼠骨髓B细胞中磷酸化的p53水平升高，推测p53通路的激活可能是B细胞发育障碍的原因，因此制备了Wip1/p53双敲除小鼠。结果显示，Wip1/p53双敲除小鼠骨髓中各级B细胞数量均恢复到野生型水平，即Wip1敲除所致的B细胞发育缺陷能够通过敲除p53得到逆转。而Wip1-/-小鼠中pre-B细胞凋亡比例显著上升的现象在p53敲除后也恢复到野生型水平。这些结果说明敲除Wip1激活了p53依赖的凋亡过程，从而限制了pre-B细胞的存活，最终影响B细胞发育。综上，Wip1通过抑制p53通路参与T细胞和B细胞发育过程，从而在免疫系统中起重要作用。
3 Wip1敲除小鼠内分泌系统表型及机制2009年，E.S.M.Wong等[33]发现敲除Wip1的小鼠胰岛增殖降低，葡萄糖耐量试验显示，Wip1缺失破坏了糖耐量，而过表达Wip1后能够补救该现象。此外，过表达Wip1也能够逆转伴随衰老而降低的胰岛增殖和再生能力，说明Wip1在内分泌系统中具有潜在作用。随后，H.L.Armata等[34]发现敲除Wip1的小鼠出现基础葡萄糖稳态缺陷及胰岛素抵抗，且Wip1-/-小鼠饲喂低脂食物和高脂食物有不同的表现：低脂饲喂的Wip1-/-小鼠出现肝胰岛素抵抗、体重和食量与对照组无异、瘦素水平增加，可能与炎性细胞因子表达升高有关；高脂饲喂的Wip1-/-小鼠相比对照组则表现出肥胖程度减轻、食物消耗减少、瘦素水平降低[34]。这些结果表明了Wip1在维持葡萄糖稳态中具有重要作用。
此外，有研究发现敲除Wip1的动脉粥样硬化模型小鼠常规饮食8周后，体增重小于对照组；正常Wip1-/-小鼠高脂饮食12周后也显示显著降低的体增重，且在雄性小鼠中差异更明显。为了解体增重差异是否与脂肪积累有关，对敲除Wip1的动脉粥样硬化模型小鼠和对照组小鼠进行了MRI检测，结果发现前者体脂的绝对量和比例均显著下降，提示Wip1为脂肪积累所需；代谢笼试验显示O2和CO2消耗显著增加，说明能量消耗增加；白天的呼吸交换比例接近0.71，说明加强利用脂肪作为能量来源，这些结果提示Wip1敲除促进代谢率。病理检测发现与对照组相比，敲除Wip1显著抑制了动脉粥样硬化形成，表现为动脉粥样硬化病变数显著降低、病变的平均面积也明显变小；巨噬细胞中游离胆固醇和胆固醇酯数量也显著下降；收缩压有明显降低。这些结果表明了Wip1在动脉粥样硬化小鼠模型心血管疾病不同方面的进程中都起到一定的作用。Wip1缺失以Atm依赖的方式抑制巨噬细胞泡沫化从而抵抗动脉粥样硬化[17]。因此，敲除Wip1的动脉粥样硬化模型小鼠及泡沫细胞形成的分析，揭示了Wip1可能通过ATM-mTOR依赖的信号通路在调节自噬依赖的胆固醇流出中起着重要作用。
2017年，D.H.Li等[35]发现常规饮食饲喂的Wip1-/-小鼠从5周开始体重比对照组显著降低，MRI检测发现脂肪量明显下降，关键的肥胖指数(包括脂肪和肌肉含量比、脂肪和体重比)比对照组降低了3~4倍；性腺、腹股沟、皮下、腹膜后和肠系膜的脂肪垫尺寸显著减小；HE染色显示脂肪细胞变小，脂肪生成相关主要基因Cebpa(CCAAT/enhancer binding protein, alpha)、Ppara(Peroxisome proliferator activated receptor alpha)、Fabp4(Fatty acid binding protein 4, adipocyte)和Cfd(Completment factor D (adipsin))表达量降低，血清甘油三酯含量显著降低，提示Wip1影响脂质代谢。此外，Wip1-/-小鼠成纤维细胞分化为成熟脂肪细胞的能力明显下降，说明Wip1敲除导致脂肪生成能力严重缺陷。蛋白互作试验检测到Wip1和脂肪生成关键基因PPARγ[36]直接互作，且Wip1-/-小鼠脂肪组织中p-PPARγ S112水平(p-PPARγ S112抑制PPARγ活性[37])高于对照组。NIH-3T3细胞转染PPARγ以及突变体PPARγ S112A，同时转染Wip1，发现Wip1能够明显增强转染PPARγ的细胞中的脂肪生成，而对转染PPARγ S112A的细胞没有明显影响，证明了PPARγ蛋白是Wip1的底物且Wip1依赖于p-PPARγ S112的去磷酸化调控脂肪生成。
4 Wip1敲除小鼠神经系统表型及机制2009年，Y. H. Zhu等[38]发现3~5月龄的Wip1-/-小鼠大脑嗅球区域缩小，而嗅球区域改变通常与新神经细胞形成异常相关，随后即检测发现其嗅球区新神经细胞生成显著减少(减少90%)，伴随着神经干细胞自我更新的异常下降；室管膜下区也显著缩小，增殖的神经祖细胞数显著减少，说明Wip1对维持室管膜下区中的神经祖细胞池及嗅球中新细胞生成有重要作用。Wip1缺陷导致细胞周期停滞在G2/M转变期，p53活性增强，因此神经祖细胞自我更新受到抑制。而因神经祖细胞增殖受限的表型能够通过Wip1和p53双敲除得到恢复。综上表明：Wip1通过p53途径诱导神经祖细胞进入M期, 以调控成年嗅球中新神经细胞生成。此后几年，该团队继续研究发现Wip1特异表达于小鼠室管膜下区神经干细胞中，且表达量随年龄增长而降低；过表达Wip1可导致神经干细胞数量增加以及神经分化，使得老年小鼠的嗅觉功能得到改善[19]。
为了解Wip1在中枢神经系统中的作用，F. Fernandez等发现了Wip1蛋白调控负责记忆和学习的大脑海马中树突棘的形态，推测Wip1可能与学习和记忆过程有关。因此进行了相关行为测试，其中评估联想记忆的新物体识别测试结果显示，敲除Wip1的小鼠记忆受损；评估情境性记忆的恐惧条件反射测试结果提示，依赖海马区的相关任务也受到影响，而这些现象在Wip1-/-p38Kl/+双突变小鼠中能够得到逆转，说明Wip1通过依赖p38 MAPK的信号通路调控树突棘形态和记忆过程[39]。
C. S. Ruan等[40]发现脑海马区中Wip1蛋白负向回应环境刺激，这与海马里的血清素调节有关，提示Wip1潜在的稳定情绪作用。为此，研究者对敲除Wip1的成年小鼠进行了抑郁行为相关测试。结果，旷场试验显示Wip1-/-小鼠在中央区域的活动距离减小；高架零迷宫测试显示, Wip1-/-小鼠在开放臂的活动距离减小、进入开放臂和闭合臂的次数减少、在开放臂的时间比例也减少，这些结果说明Wip1-/-小鼠探究行为受到影响，表现出了更强烈的焦虑样行为；悬尾试验和强制游泳试验显示Wip1-/-小鼠不动时间增加，即抑郁样行为增强。综上，Wip1-/-小鼠表现出探索行为降低、焦虑样和抑郁样行为增强，说明Wip1具有潜在的保护情绪稳定的功能。
对Wip1-/-小鼠异常增加的抑郁样行为的分子机制研究发现，Wip1-/-小鼠海马中γ-H2AX阳性细胞明显增多，即Wip1缺失导致磷酸化的H2AX增多，从而引起海马中细胞衰老增多。抑郁模型小鼠中Wip1表达减少、细胞衰老和γ-H2AX活性增加，抗抑郁药氟西汀有效缓解抑郁样行为和细胞衰老，并抑制γ-H2AX升高和Wip1降低。这些结果说明Wip1-/-小鼠抑郁样行为的发生是由Wip1介导的γ-H2AX去磷酸化促进海马细胞衰老所致[41]。
5 小结敲除Wip1基因的小鼠寿命缩短，其生殖系统、免疫系统、内分泌系统和神经系统等出现异常(图 1)，表明Wip1在哺乳动物体内多种生理和病理过程中起着重要的作用。初步的机制研究提示，Wip1通过调控其下游因子及通路参与各系统功能，包括ATM通路、Wnt通路、p53、p38MAPK、PPARγ、γ-H2AX等。尽管对Wip1的研究已取得一定的进展，但其在各系统中的作用机制尚不完全清楚，因此对于Wip1在机体的生物学功能的进一步深入研究将有助于更好地了解哺乳动物体内生理和病理过程的发生机制，也为人体内相应生理和病理过程的发生机制提供参考。
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图 1 Wip1缺失通过不同信号通路引起小鼠生殖系统、免疫系统、内分泌系统和神经系统缺陷 Figure 1 Wip1 deficiency in mouse caused defects in reproductive system, immune system, endocrine system, and nervous system through different signaling pathways |
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