2. 四川省雅安市名山区农业局, 雅安 625100;
3. 贵州省畜牧兽医研究所, 贵阳 550005;
4. 成都农业科技职业学院, 成都 611130;
5. 四川省南江县农业局, 巴中 635600
2. Mingshan District Agricultural Bureau, Ya'an 625100, China;
3. Animal Husbandry and Veterinary Institute of Guizhou Province, Guiyang 550005, China;
4. Chengdu Agricultural College, Chengdu 611130, China;
5. Nanjiang County Agricultural Bureau, Bazhong 635600, China
环境因素引起的世代继承现象是表观遗传学研究的重点内容，表观遗传学是对经典遗传学的补充，主要研究环境与基因的互作关系，揭示环境对生物遗传的影响。表观遗传修饰是指在不改变DNA序列的基础上改变基因表达模式的一种遗传修饰，表观遗传修饰包括DNA甲基化修饰、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA等。DNA甲基化指在DNA甲基转移酶(DNA methyl transferase, DNMT)的催化作用下，以S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine, SAM)为供体将DNA序列中的5′胞嘧啶转变为5′甲基胞嘧啶的化学修饰，是表观遗传修饰的主要机制之一。DNA甲基化在维持染色体结构稳定、转录调控、基因印记、基因沉默等方面发挥着重要的生物学作用。自1975年R. Holliday等[1]发现CpG岛的胞嘧啶甲基化可以作为遗传标记以来，科研人员做了大量的相关研究，随着全基因组甲基化测序的实现[2-4]，相关研究被推上了一个新的高度。
现有的研究表明，DNA甲基化水平通常与基因表达呈负相关，但也存在少数的正相关情况[5]。研究环境因素的世代继承现象，为深入了解外界环境对后代的潜在影响及影响深度提供了参考，将使人们对环境在遗传进化中的作用有更加全面的认知。哺乳动物是世界上最高等的一个动物类群，分布极为广泛，从赤道到极地，从沙漠到海洋都有哺乳动物的踪迹。从为人类提供蛋白食物来源的家畜到作为研究材料的模式生物再到人类自己，哺乳动物与人类生活乃至生存息息相关。本文对近年来与哺乳动物相关的环境因素引起DNA甲基化世代继承现象的研究进行综述，以期为人们更加深入的认识和研究哺乳动物表观遗传的跨代继承机制和应用作参考。
1 DNA甲基化概述DNA甲基化指在DNA甲基转移酶的催化作用下以S-腺苷甲硫氨酸为供体将DNA序列中的5′胞嘧啶转变为5′甲基胞嘧啶的化学修饰。DNA甲基化水平受个体的性别、年龄、生理状况等多种因素的影响，是基因在组织与器官特异性表达的调节机制之一[6]。早在二十世纪八十年代就有学者揭示，在人类基因组中有70%~80%的CpG位点被甲基化，同时DNA甲基化相对稳定，可以稳定存在于DNA的复制期间[7]。DNMT在DNA甲基化中发挥着重要作用，可使新合成未甲基化的位点甲基化，哺乳动物体内存在DNMT1、DNMT2、DNMT3三种DNA甲基化转移酶[8]。DNMT1可催化半保留复制形成新的未甲基化的单链DNA甲基化，DNMT3则被称为从头甲基化转移酶，它对胚胎早期DNA甲基化的建立有重要作用，分为DNMT3A和DNMT3B两种，参与DNA的重新甲基化过程[9-10]。DNA甲基化对脊椎动物维持正常的胚胎发育和健康是必须的，而异常的甲基化通常伴随有疾病的发生[11-12]。
大量的研究表明，基因的转录水平与DNA甲基化水平有关[5]，目前DNA甲基化对基因转录的影响存在两种机制，其一，甲基化的基因不能被相应的转录因子识别，因此导致了基因的转录下降；其二，被甲基化的基因可被DNA甲基结合蛋白识别，募集一些转录抑制因子，从而影响基因的表达。对于DNA甲基化带来的确切影响目前还不十分明晰，一些研究表明，降低DNA的甲基化水平可以增强基因的表达水平[13]，而另一些研究表明，高表达的基因同时伴随有较高的甲基化水平[14]。虽然目前还无法对DNA甲基化与基因的转录表达关系下定论，但可以肯定的是DNA甲基化参与了基因转录水平的调控，同时这种调控是一种复杂的调控关系，在物种和组织间并不普遍一致，其机制还需要进一步研究探索。
2 影响跨代DNA甲基化修饰的环境因素能够引起DNA甲基化水平发生改变的环境因素有许多，其中很多因素都能引起跨代的DNA甲基化修饰改变。对这些环境因素进行分类，可以分为：行为因素、营养因素、物理因素和化学因素。
2.1 行为因素研究表明，许多行为、精神性疾病也能进行跨代传递。在雌性动物方面，人们发现在大鼠出生早期获得较少母性关爱(舔舐、梳理和护理等)的后代其海马体糖皮质激素受体(Glucocorticoid reccptor, GR)启动子区域的甲基化程度更高，且GR的表达量下降[15-16]。同时还发现，早期获得较少母性关爱的个体，雌激素受体-α(Estrogen receptor α, ER-α)外显子的调控元件Stat5(Signal transduction and activator of transcription 5)甲基化程度更高，这种高甲基化导致ER-α转录水平降低，会导致催产素(Oxytocin)的表达水平也降低，进一步可引起后代母性行为的降低[17]。
在雄性动物方面，有研究人员在表观遗传水平对环境信息行为的世代继承及对神经解剖结构的影响进行了揭示，研究者利用苯乙酮加电刺激的形式对F0代的雄性小鼠进行嗅觉刺激，通过测试发现其F1代和人工授精获得的F2代均表现出了对苯乙酮气味的敏感性。通过对其嗅觉系统的神经解剖学特点分析发现，这些小鼠的M71神经纤维球(M71 glomeruli)均大于对照组，并通过测序发现了在F0代和F1代一个已知气味受体基因——Olfr151基因与对照组相比表现出了低甲基化[18]。与此类似，K. Gapp等[19]通过对新生雄性小鼠与其母亲的分离模拟人类童年创伤经历，发现与对照组相比创伤经历组后代海马体的盐皮质激素受体(Mineralocorticoid receptor, MR)基因启动子区域甲基化水平更高且MR基因在海马体的表达量下降，同时相关行为的灵敏性增加，作者提示童年的创伤经历不仅可以改变其今后的行为和患精神疾病的风险还对其后代产生深远的影响，而父代早期的某些不良经历可能对其成年后和后代有有益的影响。L.Wu等[20]将8周龄大的雄性小鼠置于离心管中进行离心处理模拟心理压力的产生，发现压力组小鼠及其子代小鼠精子和肝的甲基化水平较对照组更高，肝中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(Phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK)的水平显著增加，同时压力组小鼠的后代血糖增加，且肝糖异生能力明显提升。
对亲代进行的行为刺激往往会导致后代大脑和神经的甲基化异常，这些位点的甲基化异常通常会导致后代更能适应亲代所接触的环境[15, 18-19]，这对于哺乳动物在世代传递中对逆境的适应极为重要。
2.2 营养因素亲本营养供给的改变可对后代DNA甲基化和相关表型产生影响。研究人员利用高脂饲料饲喂F0代大鼠，发现其雌性后代(F1)与对照组相比更易发生肥胖，同时发现高脂后代某些基因的低甲基化修饰现象，高脂后代胰岛功能的改变可能受到表观遗传修饰的影响[21]。Z. Vucetic等[22]的研究表明，产妇孕期肥胖会增加后代肥胖的风险，对孕期母鼠提供高脂日粮，其后代的摄食相关基因甲基化水平较对照组更低，并且后代对食物选择的偏好会发生改变。G. A.Dunn等[23]发现，亲代母鼠饲喂高能饲料，相比于对照组，其F2代生长激素促泌受体(Growth hormone secretagogue receptor, GHSR)启动子的DNA甲基化水平更低，同时伴随着F1代和F2代的胰岛素敏感性降低和体长的增加。用高脂日粮饲喂公鼠，其后代表现出出生体重偏轻和胰岛B细胞群减少，同时在其F1雌性后代中表现出葡萄糖不耐受和抗高脂引起的肥胖等现象，对F0代和F1代公鼠的精子进行检测发现了共同的DNA甲基化和microRNA变化特征[24]。E.J.Radford等[25]还对母鼠孕期营养不良对后代的影响进行了研究，通过全基因组测序分析发现，孕期营养不良的小鼠，与对照组相比，其后代的全基因组中有111个区域出现了低甲基化现象。
对人类的研究发现，产前饥饿与成年后的体型、糖尿病和精神分裂症等有关[26]，B. T.Heijmans等[27]对荷兰大饥荒人群进行调查分析发现，经历饥荒的父母的后代，其胰岛素样生长因子2(Insulin like growth factor 2, IGF2)的甲基化水平相较于正常人群更低。
B.R.Carone等[28]进行了蛋白摄入对机体及其后代DNA甲基化影响的研究，作者采用低蛋白饲粮饲喂雄性小鼠，发现与对照组相比，低蛋白日粮的后代肝中脂质和胆固醇相关合成基因表达量增加，同时发现低蛋白饲粮小鼠的后代肝中有20%左右的胞嘧啶发生了甲基化变化。
在生物体内常见的甲基供体有胆碱、甜菜碱、叶酸、VB12、蛋氨酸等，这些物质的摄入无疑会影响机体DNA甲基化水平[29]。研究发现，母亲血液中VB12的浓度与胎儿DNA甲基化水平呈负相关，而胎儿体内的VB12水平又与胰岛素样生长因子结合蛋白IGFBP3的甲基化负相关[30]。这提示人们针对不同生理状态的个体，在相同环境下，机体的甲基化应答反应可能存在不同。
对于肥胖可能对后代造成不良的影响，研究人员试图通过运动、饮食结构干预等方式来改善这种状况，但目前还没有获得较为理想的结果[31]，提示这种由肥胖造成的表观遗传修饰的改变存在复杂的调控机制，还需要进一步探索。
2.3 物理因素在自然界中，温度可以影响鳄鱼和某些鱼类孵化的性别比例，相比于恒温动物，温度对变温动物影响更大，相关研究表明, 温度可以影响鱼类DNA甲基化水平[32]。对于哺乳动物的相关研究发现，在对野生雄性豚鼠施加高温刺激后，亲代和后代的肝和睾丸中均出现了DNA甲基化水平降低现象[33]。
自然环境中的噪声可引起人类听力损失、心疾病和压力相关激素水平的变化，L.Q.Guo等[34]首次利用大鼠为试验对象研究噪声应激对大脑DNA甲基化和代谢的影响，研究人员对大鼠给予70~75分贝，20~4 000赫兹的噪声刺激，然后通过测量大鼠海马区、额叶、延髓和下丘脑相关基因的甲基化水平，发现噪声刺激可引起大鼠脑部特定部位的甲基化水平发生变化，同时DNA甲基化水平的变化还与体重变化相关。
Y.Lee等[35]研究发现，职业性暴露于低剂量的辐射中可能会引起DNA甲基化水平的变化，而这种DNA甲基化的改变可能与染色体畸变有关，相关研究表明辐射还可以对其后代产生深远影响[36]。对切尔诺贝利核电站事故清理者的研究发现，与对照组相比，研究对象的p16细胞周期依赖性激酶抑制基因(P16 cyclin dependent kinase inhibitors 2A, p16/CDKN2A), p14蛋白可选读码框(P14 alternate reading frame, p14/ARF)，抑癌基因RASSF1A(Ras association domain family 1 A)和谷胱甘肽S-转移酶P1(Glutathione S-transferase P1, GSTP1)等基因甲基化异常的频率，以及血液中白细胞的数量显著提高，但并没有发现后代DNA甲基化的明显异常[37]。在对雄性小鼠进行X射线照射后，发现后代肝DNA的甲基化大多数与亲代精子甲基化有关，并证实在X射线照射下H19基因的甲基化变化可以在后代传递[38]。A.J.Bernal等[39]发现，低剂量的电离辐射可以改变老鼠的毛色，同时使后代基因的甲基化程度发生改变，而在孕期对母鼠饲喂抗氧化剂可以减轻电离辐射对后代小鼠DNA甲基化和毛色的影响。
2.4 化学因素重金属也可以对DNA甲基化产生影响，研究人员发现，母鼠围产期暴露在甲基汞环境中会导致小鼠持续学习和动机行为的变化，同时海马区脑源性神经生长因子(Brain derived neurotrophic factor, BDNF)启动子区域甲基化程度升高[40]。铬作为一种人体必需的微量元素，参与了机体许多重要的生化反应，在血糖平衡和糖代谢方面发挥着重要作用[41]。针对铬的研究，人们发现短时间的铬处理和长时间的铬处理导致大鼠DNA甲基化水平的变化并不一致[42]，对孕期母鼠进行铬限制可以引起后代的葡萄糖耐受和胰岛素抵抗的变化，对肝基因的甲基化水平进行检测发现了935个差异甲基化基因，并且改变了肝中相关胰岛素通路的表达[43]。这种胰岛素通路的变化对于肥胖及相关代谢疾病发生极为重要，因此导致了其后代在相同环境下对环境作出的应答不同。
抗生素是微生物或高等动植物在生命活动过程中产生的一种具有抗病原体或具有其他活性的一类生物次级代谢物，其作为一种十分有效的抗菌药物，它的发现和使用解救了无数的生命，但近年来抗生素的滥用问题使人们开始思考抗生素的副作用[44-45]。研究发现，孕期使用抗生素会导致婴儿初生重下降，同时会对婴儿的DNA甲基化产生影响[46]。
对于一些成瘾药物的研究发现，这些成瘾药物对其后代产生了不可忽视的影响[47-48]。研究发现，孕期暴露于可卡因环境中，出生的雄性老鼠海马体神经元的DNA甲基化发生了变化[49]。研究人员利用酒精处理大鼠来模拟青年酗酒的状况，研究酒精刺激对后代的影响，他们利用全基因组测序分析发现，青少年时期乙醇的暴露会导致其后代下丘脑DNA甲基化模式的改变，并对一些基因的表达量产生了影响[50]。
环境内分泌干扰物(Environmental endocrine disruptors, EEDs)是环境中存在的一类天然或人工合成的物质，可对生物机体激素的合成、分泌、代谢等产生影响，研究表明，这类物质不仅可以破坏机体的稳态和健康还对其后代产生了深远的影响[51-53]。研究发现，化学试剂双酚A(Bisphenol A, BPA)可以改变豚鼠后代的毛色，而给孕期母鼠补充甲基供体可以抵消双酚A的低甲基化作用[54]。研究人员还发现，给孕期母鼠低剂量的双酚A可以对其后代的适应能力和社交活动产生影响，同时显著降低后代生育能力，这种影响可以一直持续到第3代甚至更久[55-56]。对内分泌干扰物乙烯菌核利的试验表明, 它对后代中F1代和F2代DNA甲基化转移酶的表达产生了影响，特别是对从头DNA甲基转移酶(DNMT3)影响较大[57]。在大鼠孕期接触正己烷，可以引起其雌性后代的不正常发情，与对照组相比Cyp11a1、Cyp17a1、Hsd3b等基因也表现出异常的甲基化状态[58]。染料木素具有弱的雌激素效应，在孕期进行染料木素干预可以引起胚胎早期DNA甲基化的改变，这种甲基化改变可持续到小鼠成年，同时减少后代与毛色相关的agouti基因的异位表达并防止后代高脂诱导的肥胖的发生[59]。
3 结语近年来的研究发现，某些环境因素引起的改变也可以传递给后代，这些发现给经典遗传学带来了挑战，并迎来了表观遗传学研究的迅速发展。在对环境因素世代继承的研究中发现了大量的DNA甲基化修饰现象，这对于解释一些“获得性性状”的遗传现象提供了新的思路。虽然目前的研究表明，DNA甲基化修饰是一种基因表达的调控机制，但对于环境诱发DNA甲基化的建立和维持以及相关调控通路的作用机制尚不清楚，这种甲基化可以维持到第几代也不甚明了，同时相关研究也发现，非编码RNA、磷酸化和乙酰化等其他表观遗传修饰在环境因素世代继承中也同样发挥着重要作用，但这些表观遗传修饰与DNA甲基化之间的关系还尚不明朗，需要进一步研究。对DNA甲基化的深入研究有助于人们去理解环境与基因的互作关系，更好地利用这些规律以适应当前多变的自然环境。
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