2. 华东师范大学"青少年健康评价与运动干预"教育部重点实验室,上海 200241;
3. 山东大学 体育学院,山东 济南 250016
2. Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention, Ministry of Education, East China Normal University, Shanghai 200241, China;
3. School of Physical Education, Shandong University, Jinan 250016, Shandong, China
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是起病于老年期的神经退行性疾病。目前全世界AD患者约4 000万,并呈上升趋势。当前已上市了不少治疗AD的药物,但药物对AD的疗效很局限,存在许多毒副作用,故AD的药物研究还应进一步深入。随着AD患病率的增加以及医疗成本的逐步攀升,体育运动在促进脑认知功能方面的作用受到人们的广泛重视,为预防和缓解AD提供了一种健康可行且有效的策略。本文将从运动对衰老和AD认知功能的改善,以及运动预防和缓解AD的分子机制进行阐述,以期为运动促进脑健康以及改善AD的病理研究提供实验参考。
1 运动对衰老和AD早期认知的调节脑认知与记忆能力衰退是衰老和AD早期的重要表现,体育运动可缓解老年前期认知功能的下降[1],多参与体育活动对老年人认知功能的提高具有积极的效果[2-3]。适量的运动可促进老年人海马体积的增大、诱导相关脑区结构和功能的可塑性改变[4]。经常从事体育活动的老年人其脑内侧颞叶体积显著增大,不常参加运动的老年人脑内侧颞叶则出现显著的衰老性萎缩[5]。临床研究[6]发现,6或12个月的运动可促进老年人海马体积增加2%,运动后老年人的记忆能力显著提高,提示:体育运动改善脑认知功能的原因可能是运动促进脑的结构与功能可塑性改变的结果。
体育活动是抵御脑认知损害、老年性痴呆或AD发病的重要手段,运动对保护脑健康具有重要作用。人体实验[7]发现,AD风险与经常参加体育运动呈负相关。老年人进行中等强度的运动,如每天步行1 km[8]或每周2次休闲运动[9]对降低AD风险具有积极的效果。参加运动的AD患者脑的淀粉样斑块水平、糖代谢水平以及海马体积均发生有益改变[10]。此外,体育运动对认知功能严重下降人群脑功能的改善效果可能比健康人群更有效。研究[11]发现,运动能显著促进认知功能受损者认知能力的提高。临床[12]发现,6个月的运动可有效改善认知功能损害人群的认知能力。研究[13]表明,认知功能损害所导致的死亡风险与运动水平呈负相关,这与临床研究结果[14]是一致的,即较多地参与体育活动有助于提升AD患者生存率。表明体育运动是改善认知功能、促进脑健康非常有效的手段。
长期参与体育运动还有助于抵抗脑的神经病理学改变。研究[15]发现,脑内AD病理标志物“β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)”的含量与个体的运动量呈负相关,表明体育运动可促进脑内Aβ的清除,减少Aβ的沉积。影像学研究结果显示,体育运动诱导的心肺适应能力的提高与降低AD患者脑萎缩[16]和维持其脑顶叶和内侧颞叶的体积有关[17],类似发现早已在健康老年人群中得到证实。此外,研究[18]发现,5~12周中强度的运动促进了AD患者记忆能力的提高。
2 运动对AD小鼠学习记忆能力的影响运动不仅能促进正常小鼠的学习记忆能力,还能缓解转基因AD小鼠的学习记忆能力下降。研究[19]发现,自主运动促进了TgCRND8转基因小鼠空间学习记忆能力的改善。通过其他几种转基因AD小鼠的实验也得到了类似的结论,如采用Tg2576转基因小鼠[20]和3xTg-AD三转基因小鼠[21-22]的研究证实,自主跑轮运动促进了转基因AD小鼠空间记忆能力的提高。随着年龄的增长,转基因AD小鼠神经病理学特征会对其认知功能产生负面影响,但运动可缓解其认知功能的下降,Um等采用Tg2576转基因小鼠[23]和PS2转基因小鼠[24],Belarbi等[25]采用Tau22转基因小鼠的研究均发现,长期运动能促进AD小鼠海马功能的增强,促进其空间认知能力的改善。相对较长时间的运动干预,3周的短时间运动也能促进Tg2576转基因小鼠学习记忆能力的提高[26]。另有研究[27]发现,12 d的跑轮运动亦能促进AD小鼠认知功能的改善。虽然上述研究所采取的实验方案不同,采用的实验动物也有差异,但结果均显示运动能促进转基因AD小鼠记忆能力的提高和海马功能的增强。
3 运动干预缓解AD病理的可能生物学机制 3.1 运动对Aβ和tau蛋白的调节Aβ和tau蛋白是AD病理的2个重要因子,Aβ神经毒性学说和tau蛋白异常磷酸化学说是AD发病的两大主流学说,AD的临床药物研究也逐渐关注于研发抑制Aβ沉积和tau蛋白异常磷酸化的药物。通过运动抑制Aβ沉积和tau蛋白异常磷酸化的研究是一种行之有效的途径,得到了大量的研究证实。
Aβ是AD病理学研究的核心成分,脑内可溶性Aβ寡聚体纤维是最主要的毒性物质,其含量与AD神经退行性变化和突触功能紊乱的严重程度密切相关。研究[28]发现,大多数AD患者在确诊之前其脑内已存在Aβ聚积,因此,对AD脑内可溶性Aβ寡聚体纤维的检测可能对AD诊断具有重要意义。研究[20-21, 29]发现,运动可降低可溶性Aβ寡聚体纤维的水平,诱导TgCRND8和Tg2576转基因小鼠脑内Aβ沉积的减少。最新研究[30]发现,运动可促进APP/PS1转基因小鼠海马Aβ转运出脑的低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(LRP-1)的增多,抑制海马Aβ的积聚;但运动对Aβ的调节作用也遭到部分研究质疑,如研究[31]发现,运动虽促进了β-淀粉样前体蛋白(APP)转基因小鼠空间学习记忆能力的提高,但并未有效抑制Aβ沉积。表明运动对转基因小鼠认知能力的调节效果可能优于对脑内Aβ抑制的效果,其机制可能与脑内Aβ一旦形成沉积物就可抵抗脑内Aβ清除系统对其的清除能力有关。
运动对脑内Aβ水平的调节可能还受运动模式、实验动物性别等因素的影响。研究[32-33]发现,丰富环境中的跑轮运动下调了脑内Aβ的含量,但另有研究[34]发现,运动训练上调了脑内Aβ的含量。这些不一致的结果可能由运动量的差异导致,因为在丰富环境条件下,多只小鼠分享一套运动装置,与单纯的跑轮训练相比,装有跑轮的丰富环境训练效果更佳[35]。2种干预模式均可促进海马脑源性神经营养因子(BDNF)的表达,激活相应细胞内信号通路[36]。此外,所采用的转基因小鼠的性别也是一个重要变量。研究[37]发现,与雄性转基因小鼠相比,雌性转基因小鼠脑内Aβ沉积的含量显著增加。提示,实验动物性别的选取可能会影响最终的实验结果,这也是在实验研究中应注意和思考的问题。
tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结是AD发病的另一个重要病理特征,其机制是过度磷酸化的tau蛋白易形成神经纤维缠结,扰乱了神经元突触间的信息传导与物质运输和线粒体呼吸等基本功能[38]。运动可抑制不同转基因模型小鼠病理性tau蛋白的积聚。Um等[24]研究发现,3个月的运动降低了hPS2m转基因小鼠的Ser404、Ser202、Thr231等磷酸化位点的tau蛋白的磷酸化水平。Belarbi等[25]研究发现,长期运动可通过增加海马神经元tau蛋白清除相关基因的表达从而减少tau22转基因小鼠的Ser212、Thr214、Ser422磷酸化位点的病理性tau蛋白的种类。长期运动可通过促进几种tau蛋白调节激酶的含量或活性进而抑制tau23转基因小鼠海马过度磷酸化的tau蛋白水平[39]。徐波等[40]研究发现,运动可抑制D-半乳糖造模AD大鼠海马tau蛋白激酶糖原合成激酶-3β(GSK-3β)的表达,进而抑制了海马tau蛋白的水平。表明运动可抑制转基因小鼠海马tau蛋白异常磷酸化的水平,但这方面的研究还比较局限,特别是运动缓解tau蛋白病理机制的方面还需要更多的动物实验和临床实验的支持,以进一步明确运动抑制tau蛋白磷酸化的重要位点,从而为运动调节tau蛋白磷酸化的靶向干预提供依据。
3.2 运动改善AD的表观遗传学病理AD的表观遗传学研究是近几年的热点性话题,为AD的研究提供了新的视野。表观遗传学是基于非基因序列变化所致基因表达变化机制的科学,引起该基因表达变化的原因主要有DNA的甲基化、组蛋白的修饰等。DNA甲基化是在DNA甲基化转移酶的作用下,将一个甲基添加在DNA 分子碱基上的现象,是生物界广泛存在的自然修饰现象。组蛋白的修饰是表观遗传学调节的重要方式,主要有乙酰化、甲基化、磷酸化几种,组蛋白有H1、H2A、H2B 、H3和H4等5种,组蛋白甲基化和乙酰化是表观遗传学研究的热点。诸多的环境条件刺激,如体育运动或饮食等可以引起表观遗传学机制的变化,而该表观遗传学改变可因相应环境因素的改变发生逆转,AD的发病可能与APP、PS1、BACE、APOE等基因相应启动子区的低甲基化程度有关[41]。
通过对近年AD 的表观遗传学研究及运动与AD或认知障碍的研究分析发现,运动诱导AD病理相关生理、生化机制的改善可能与运动介导的表观遗传学的变化关系密切,这些变化导致的相应基因转录与翻译水平的改变可能是运动改善AD病理的潜在机制。目前,关于运动干预AD病理进程的表观遗传学机制的直接证据比较罕见,但表观遗传学的发展为AD的研究提供了一个新的研究视角,人们开始挖掘隐藏在这些生理、生化机制背后的表观遗传学原因。研究发现,运动可通过促进实验动物神经系统的结构及功能的可塑性而改善脑的认知能力。Rodrigues等[42]研究证实,运动可逆转急性束缚应激导致的大鼠海马、皮质及中脑水管周围灰质区全基因组的DNA低甲基化,进而逆转该应激导致的相关基因表达的变化。Lovatel等[43]研究发现,跑台运动可显著改善衰老大鼠认知功能的下降,同时伴有海马组蛋白H4乙酰化水平的增加和促炎症因子的降低。1周的自主跑轮运动可显著降低青年小鼠海马及小脑DNA甲基化转移酶(DNMTs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的基因表达,且2个区域全基因组蛋白H3乙酰化水平增高[44]。研究证明,运动可增加海马组蛋白去乙酰化酶SIRT1和转录激活因子过氧化氢酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)的表达[45],而SIRT1和PGC-1α均可降低Aβ的沉积水平[46],从而起到抑制AD的作用。运动还可促进APOE4转基因AD小鼠海马生物学功能的改善,降低脑内Aβ的沉积水平[47]。提示,运动通过调节AD病理相关的表观遗传学特性而促进脑认知功能的改善,预防或缓解由于衰老和AD而导致的病理性变化,对AD表观遗传学机制的深入探讨是推进运动干预抵抗AD病理的重要基础和方向。
3.3 运动诱导神经营养因子和神经生长因子增加BDNF是反映运动和认知功能促进之间的关键基础分子之一,实验[48]发现,2个月的规律性运动促进了脑内BDNF蛋白水平呈逐渐增加的趋势,而在停止运动2周后,BDNF水平增加的趋势还可能被继续维持。 BDNF对运动效应持久的反应表明,在运动的刺激下BDNF可作为一种“记忆分子”。 BDNF在长时程增强(LTP)促进突触可塑性方面也发挥着重要作用,LTP效应依赖于BDNF信号。研究发现,BDNF可通过促进细胞骨架结构的变化[49]、促进囊泡运输和神经递质释放所需的蛋白的合成[50]等途径易化LTP效应。运动能促进LTP效应的发生和突触可塑性增强[51],并通过增强海马的突触可塑性和树突分支进而促进神经细胞形态学的变化[52]。研究[53]发现,6周的主动运动和被动运动均能促进大鼠脑内的BDNF表达水平,促进其学习记忆能力的提高。运动能通过促进脑内BDNF的水平发挥神经保护作用,抵御3xTg-AD小鼠记忆能力的下降[54]。故BDNF在维持海马的功能与记忆方面具有极其特殊的意义。
运动还能通过诱导胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的表达促进海马功能的提高。运动可促进人和啮齿类动物海马齿状回神经发生[55],而新生神经元的存活很大程度上依赖于IGF-1的表达水平[56]。IGF-1对海马功能的调节在于它参与海马记忆功能的维持[57]。此外,运动对神经系统的调节还依赖于血管内皮生长因子(VEGF)及其受体的激活。VEGF可能是BDNF信号通路上游的一个重要卡点,可维持神经元分化迁移过程中BDNF的稳定增加。研究发现,BDNF、IGF-1和VEGF的水平在AD患者脑内呈下降趋势;而处于BDNF或IGF-1培养中的神经元可抵抗Aβ诱导的神经细胞死亡。提示,运动可通过调节生长因子的水平,促进神经系统营养调节的功能。
随着年龄的增加,脑的认知功能下降,而运动锻炼可抵抗衰老导致的认知功能的下降。研究发现,衰老动物海马BDNF诱导的LTP效应下降,因此海马对BDNF的应答能力也明显减弱,然而其确切机制还不清楚。研究发现,衰老导致的某些变化可能影响BDNF基因的表观遗传调控的信号通路,导致脑内突触功能的损害。研究证实,运动能促进成年和老年动物海马BDNF水平的增加,并在短期内维持海马区较高的BDNF水平。研究发现,随着年龄的增加,IGF-1表达水平呈下降趋势。研究[12]还发现,运动能促进IGF-1水平的提高,特别以力量训练的效果最为显著。动物实验显示,运动能逆转随着衰老而导致的神经再生水平的下降,促进神经可塑性的增强,提示终身体育运动对促进脑的突触可塑性具有重要意义。
此外,衰老引起的表观遗传学变化可通过影响BDNF基因的外显子抑制BDNF的作用,导致AD的神经突触功能受损。运动可明显改善这一状况,其表观遗传学机制可能为运动影响BDNF 基因启动子H3K4甲基化修饰,激活BDNF基因的转录,增强其基因转录水平,促进脑内BDNF的表达,提高脑神经突触的可塑性水平,促进神经发生以发挥作用。提示,运动干预调节脑内BDNF的水平可能通过调节其分子水平改变和调节表观遗传学机制改变2个方面,直接和间接干预BDNF水平,也说明BDNF在运动改善AD病理机制中的重要作用。
3.4 运动增强脑的抗氧化能力和代谢功能运动可促进机体的神经保护和适应能力、促进海马神经系统的激活、维持脑的新陈代谢等活动,这一系列的过程均依赖于神经细胞线粒体内葡萄糖氧化磷酸化产生ATP能力,但该过程会伴随持续的氧化应激,累积产生大量损害神经细胞膜的活性氧(ROS),运动可促进脑内超氧化物歧化酶-1(SOD- 1)和过氧化氢酶的增加,这些改变有利于大脑抵抗ROS诱导的神经细胞损伤[23]。研究表明,海马是一个对氧化应激非常敏感的脑区,而运动可通过增强机体抵御ROS的能力,进而保护神经系统的功能。由于衰老或AD等原因,海马神经元可能积累大量ROS,导致核酸、脂质和蛋白质的氧化,致使其结构或功能发生改变而损害海马组织的功能。因此,抑制衰老或AD所导致的脑的氧化损伤,可促进海马相关认知能力的提高。运动能增强神经元抵抗氧化应激的能力。动物实验证实,运动有助于机体内ROS清除相关的抗氧化酶活性的升高,特别是海马这种对ROS敏感性比较高的组织。研究发现,运动可缓解因机体衰老而积累的羰基衍生物(一种氧化应激的标志性蛋白)的反应,该羰基衍生物的出现可能是AD发病的一个重要提示。有研究发现,AD大鼠海马中这种羰基衍生物呈增加的趋势。由于成年动物机体的有氧运动能力和抗氧化防御能力密切相关,故需要进一步研究明确体育运动在衰老或AD时如何促进脑抗氧化能力的提高。
ROS积聚可上调线粒体内膜上解偶联蛋白-2(UCP-2)的表达,UCP-2可通过限制ROS的产生发挥神经保护功能,而运动能诱导海马产生UCP-2。UCP-2是海马齿状回和CA1区神经突触密度增加所必需的蛋白,在运动诱导的线粒体增殖过程中必不可少。运动还可诱导海马线粒体生物发生相关基因SIRT1和PGC-1α的表达。研究发现,AD小鼠海马SIRT1和PGC-1α表达呈降低趋势,二者伴随于Aβ产生过程的始终。运动还可诱导包括糖酵解、ATP合成和突触可塑性等过程中的相关基因表达。研究发现,VEGF和IGF-1的激活可诱导机体血管可塑性的增强,促进机体血管再生能力增强,有利于代谢废物以及呼吸气体的交换。运动可诱导海马葡萄糖利用增加以及血管内皮细胞的增殖,促进脑代谢能力的增强。1个月的有氧运动增加了老年动物海马毛细血管的密度和分支,促进了血管生成相关基因的表达,与人体研究发现的体育运动可促进老年脑海马齿状回血流量和小血管的数量增多的结论一致。运动可调节脑血管结构与功能的适应,抵抗衰老或AD等导致的海马功能的损伤,维持海马血流量,有助于海马及其他脑区神经细胞的再生,进而促进脑的记忆能力的增强。
3.5 运动改善神经免疫功能炎症反应增加是脑认知功能障碍的危险因素之一。流行病学发现,规律的中等强度运动有助于减少机体的炎症反应。对于经常参与体育运动的老年人,运动可促进其机体免疫功能的增强,提示体育运动可缓解衰老所致的炎症反应前期的免疫应答,但其潜在的机制还不清楚。实验证实,体育运动可通过抑制toll样受体的表达水平降低机体免疫细胞的反应,减少细胞因子的释放,缓解慢性炎症反应。炎症标志物C-反应蛋白(CRP)与老年期认知功能下降和内侧颞叶的体积变小关系密切,但研究发现,运动干预能有效降低CRP的水平,提示,炎症反应与老年人的记忆能力损害有着紧密的关联,运动可通过改善机体的免疫功能以促进脑的记忆力提高。
AD病理可能与一系列的免疫学变化有关,炎性细胞因子白介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等的增多,可能会导致海马功能的损害。研究发现,IL-1β和TNF-α水平的升高可导致脑LTP效应的中断,导致脑的认知能力受损。3周的自主跑轮训练显著抑制了Tg2576转基因AD小鼠脑内IL-1β 和 TNF-α水平的升高[29],自主跑轮运动可促进脑的抗炎因子白介素-6(IL-6)的释放;而IL-6可抑制前期炎症反应因子TNF-α的释放,且IL-6可诱导白介素-1α(IL-1α)和IL-10等抗炎细胞因子的释放。因此,运动可通过调节IL-6等抗炎因子的水平进而抑制前期炎症因子的应答反应。
在AD脑中,Aβ及其斑块沉积可引起炎症反应,破坏神经细胞的内稳态。研究发现,小胶质细胞能够吞噬清除Aβ,但由于小胶质细胞也可表达炎症介质,又可发挥其促进神经炎症反应的功能。AD发病可能激活小胶质细胞优先选择导致炎症反应的功能,而非优先发挥其吞噬作用。研究发现,将TgCRDN8转基因小鼠饲养于内设自主跑轮的丰富环境中,其脑内Aβ斑块的沉积水平显著降低,并发现运动促进了小胶质细胞的激活和细胞数量的增加及其吞噬活性的增强,进而抑制了脑内炎症反应的发生。尽管脑内小胶质细胞随着年龄的增长而增多,而运动可通过诱导小胶质细胞表达产生更多的IGF-1,表明运动可通过改变小胶质细胞的功能而促进其神经保护作用。因此,运动可通过调节小胶质细胞的活性水平,促进其对Aβ的吞噬作用、减少脑的过度炎症反应,进而促进脑认知功能的改善。
4 结束语随着人口老龄化的加快,AD的发病日趋攀升。目前,在神经科学和医药科学研究领域中,AD的病理学研究已取得长足的进展,如对Aβ沉积致病学说、tau蛋白磷酸化位点的深入研究,以及AD表观遗传学病理研究的切入等。AD的确切机制仍困扰着广大研究者,没有一种观点具有足够的说服力。因此,并未开发出能有效抑制AD的药物,探索出某种能延缓衰老或AD病理而导致的认知功能下降的有效途径。
体育运动作为一种强健体魄的方式正方兴未艾,人们参与运动锻炼的热情也日渐高涨,体育运动将发挥其强身健体的本质属性。研究也已证实,体育运动能够促进脑,如海马和皮层等区域的功能和健康,抑制脑内Aβ的沉积和tau蛋白的异常磷酸化,改善AD的表观遗传学病理,促进脑神经营养因子和神经生长因子的表达进而促进脑的神经可塑性,促进脑的能量代谢系统和线粒体功能的增强,以及促进神经系统免疫功能的改善,缓解因衰老或AD而导致的神经系统退行性病变的发生。因此,运动不仅是一种促进脑认知功能的重要方式,更是缓解衰老或AD等脑功能障碍积极有效的手段。目前在运动干预与AD的研究领域,无论在理论研究还是动物实验等方面均需要深层次的突破,从而进一步明确运动预防或缓解AD发病的确切生物学机制,在体育运动科学领域为AD的研究提供理论或实验依据,进而推动体育运动健身健脑的科学研究和实践的长足发展,以揭示运动促进健康的科学依据。
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